發(fā)布時(shí)間：2023-11-15 11:18:52
序言：寫(xiě)作是分享個(gè)人見(jiàn)解和探索未知領(lǐng)域的橋梁，我們?yōu)槟x了8篇的醫(yī)藥品行業(yè)研究樣本，期待這些樣本能夠?yàn)槟峁┴S富的參考和啟發(fā)，請(qǐng)盡情閱讀。
關(guān)鍵詞 藥品 生產(chǎn)準(zhǔn)入 GMP認(rèn)證
中圖分類號(hào)：R951 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1533(2008)11-0488-04
藥品安全監(jiān)管制度是國(guó)家藥物政策的重要組成部分，也是國(guó)家衛(wèi)生政策的重要組成部分，是人人享有基本醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)，保證公眾健康的基本保證。而藥品生產(chǎn)準(zhǔn)入制度作為保障藥品安全有效的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，在藥品安全監(jiān)管制度中具有極為重要的地位。藥品生產(chǎn)準(zhǔn)入制度是指有關(guān)國(guó)家和政府準(zhǔn)許公民和法人進(jìn)入醫(yī)藥市場(chǎng)，從事藥品生產(chǎn)活動(dòng)的條件和程序規(guī)則的各種制度、規(guī)范的總稱。目前我國(guó)的藥品生產(chǎn)準(zhǔn)入制度同一些發(fā)達(dá)國(guó)家在形式和內(nèi)容上都存在一定的差異。
1 我國(guó)的藥品生產(chǎn)準(zhǔn)入制度概況
根據(jù)我國(guó)《行政許可法》、《藥品管理法》、《藥品管理法實(shí)施條例》、《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》等法律法規(guī)，我國(guó)目前已建立了非常典型的許可模式的藥品生產(chǎn)準(zhǔn)入制度，對(duì)我國(guó)藥品生產(chǎn)進(jìn)行監(jiān)管，從生產(chǎn)源頭保障藥品質(zhì)量。我國(guó)的藥品生產(chǎn)準(zhǔn)入制度有其特點(diǎn)。
1.1 藥品生產(chǎn)資格的獲得必須具備“兩證一照”
在我國(guó)，藥品生產(chǎn)企業(yè)經(jīng)過(guò)有關(guān)部門(mén)批準(zhǔn)才能設(shè)立，進(jìn)入市場(chǎng)從事藥品生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)活動(dòng)必須經(jīng)過(guò)三道法律程序：一是行政許可程序，藥品生產(chǎn)企業(yè)申請(qǐng)者必須獲得藥品監(jiān)督管理部門(mén)的生產(chǎn)許可，獲得“藥品生產(chǎn)許可證”，這就是通常所說(shuō)的藥品生產(chǎn)許可證制度。省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門(mén)在收到企業(yè)完整申辦資料以后，進(jìn)行資質(zhì)審查，并作出是否同意籌建的決定，驗(yàn)收合格的，發(fā)給“藥品生產(chǎn)許可證”，抄報(bào)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局備案?！八幤飞a(chǎn)許可證”是藥品生產(chǎn)企業(yè)有權(quán)生產(chǎn)藥品的資格證明，有效期5年?！八幤飞a(chǎn)許可證”實(shí)行年檢制度，由省級(jí)藥品監(jiān)督管理局組織年檢工作，到期重新審查發(fā)證。二是工商注冊(cè)登記程序，即設(shè)立企業(yè)或直接進(jìn)入市場(chǎng)從事經(jīng)營(yíng)活動(dòng)必須到工商行政部門(mén)辦理注冊(cè)登記，取得營(yíng)業(yè)執(zhí)照。三是行政確認(rèn)程序，新建企業(yè)還應(yīng)在取得藥品批準(zhǔn)文號(hào)之后限期通過(guò)藥品監(jiān)管部門(mén)的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）認(rèn)證，獲得 GMP 證書(shū)之后才能使藥品監(jiān)管部門(mén)承認(rèn)自己生產(chǎn)藥品的行為已經(jīng)符合法律規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)，即GMP認(rèn)證制度［1］。
依據(jù)我國(guó)《藥品管理法》制定的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證管理辦法》（簡(jiǎn)稱《藥品GMP認(rèn)證辦法》）規(guī)定，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證中心主管全國(guó)藥品GMP認(rèn)證工作。負(fù)責(zé)藥品GMP的制定、修訂以及藥品GMP檢查評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)的制定、修訂工作；負(fù)責(zé)設(shè)立國(guó)家藥品GMP認(rèn)證檢查員庫(kù)及其管理工作；負(fù)責(zé)進(jìn)口藥品GMP認(rèn)證和國(guó)際藥品貿(mào)易中藥品GMP互認(rèn)工作。各省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局負(fù)責(zé)本轄區(qū)藥品生產(chǎn)企業(yè)藥品GMP申報(bào)資料的初審及日常監(jiān)督管理工作。
1.2 企業(yè)的生產(chǎn)許可與藥品的上市許可緊密結(jié)合
我國(guó)對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)資質(zhì)管理實(shí)行“兩證一照”的管理制度。企業(yè)在依法取得藥品生產(chǎn)許可證、工商營(yíng)業(yè)執(zhí)照和藥品生產(chǎn)GMP證書(shū)后，才具備生產(chǎn)資質(zhì)。我國(guó)在藥品的注冊(cè)審批過(guò)程中必須進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查。新藥經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局審評(píng)符合規(guī)定的，發(fā)給新藥證書(shū)。具備藥品生產(chǎn)許可證和該藥品相應(yīng)生產(chǎn)條件的，發(fā)給藥品批準(zhǔn)文號(hào)。根據(jù)2001年修訂的《藥品管理法》，生產(chǎn)新藥或者已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥品，須經(jīng)國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門(mén)批準(zhǔn)，并發(fā)給藥品批準(zhǔn)文號(hào)；但是，生產(chǎn)沒(méi)有實(shí)施批準(zhǔn)文號(hào)管理的中藥材和中藥飲片除外。藥品生產(chǎn)企業(yè)在取得藥品批準(zhǔn)文號(hào)后，方可生產(chǎn)該藥品。仿制藥的注冊(cè)申請(qǐng)只有藥品生產(chǎn)企業(yè)才能提出。
2 一些發(fā)達(dá)國(guó)家和有關(guān)國(guó)際聯(lián)盟的藥品生產(chǎn)準(zhǔn)入制度
2.1 美國(guó)：實(shí)行藥品生產(chǎn)企業(yè)登記注冊(cè)制
2.1.1 美國(guó)的生產(chǎn)準(zhǔn)入通過(guò)藥品審評(píng)實(shí)現(xiàn)
美國(guó)藥品法對(duì)藥品生產(chǎn)準(zhǔn)入的控制主要是通過(guò)新藥審評(píng)（new drug application，NDA）和仿制藥審評(píng)（abbreviatiated new drug application,ANDA）的結(jié)果來(lái)實(shí)現(xiàn)的。美國(guó)《食品、藥品和化妝品法案》（FDCA）規(guī)定，制藥企業(yè)經(jīng)過(guò)食品和藥品管理局（FDA）藥品審評(píng)與研究中心（CDER）注冊(cè)即可建立，無(wú)需行政審批，但是企業(yè)生產(chǎn)藥品的行為卻受到準(zhǔn)入控制，企業(yè)必須使自己生產(chǎn)的藥品通過(guò)CDER的NDA或ANDA審評(píng)才能使生產(chǎn)行為合法化，NDA和ANDA程序均包括對(duì)企業(yè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)行 GMP 考核的內(nèi)容［2］。也就是說(shuō)，GMP檢查是藥品審評(píng)制度的一部分。通過(guò)注冊(cè)，F(xiàn)DA 掌握并公開(kāi)了制藥企業(yè)的基本情況，便于對(duì)其進(jìn)行有效的管理與監(jiān)督，保護(hù)了消費(fèi)者和其他市場(chǎng)主體的利益；通過(guò)藥品審評(píng)，上市藥品的質(zhì)量得以保證。
2.1.2 美國(guó)對(duì)藥品生產(chǎn)進(jìn)行動(dòng)態(tài)的GMP管理
美國(guó)藥品生產(chǎn)企業(yè)的管理工作由FDA的監(jiān)督管理辦公室和藥品審評(píng)與研究中心負(fù)責(zé)。藥品監(jiān)督辦公室負(fù)責(zé)藥品生產(chǎn)企業(yè)的監(jiān)督工作，藥品審評(píng)與研究中心負(fù)責(zé)藥品生產(chǎn)企業(yè)的現(xiàn)場(chǎng)檢查。真正從事藥品GMP監(jiān)督檢查的是分布在全國(guó)各地的FDA分支機(jī)構(gòu)。現(xiàn)場(chǎng)GMP檢查從新藥注冊(cè)開(kāi)始，當(dāng)FDA接到NDA或ANDA后，由FDA進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)GMP檢查。除了注冊(cè)審批過(guò)程中的GMP檢查，美國(guó)藥品生產(chǎn)企業(yè)每半年應(yīng)向FDA呈報(bào)變更的產(chǎn)品目錄，每年必須到FDA重新注冊(cè)［1］。對(duì)藥廠監(jiān)督主要是檢查藥廠的生產(chǎn)活動(dòng)是否處于控制狀態(tài)，即藥廠應(yīng)有一套符合食品、藥品和化妝品法及現(xiàn)行藥品生產(chǎn)管理規(guī)范要求的管理辦法并遵照?qǐng)?zhí)行。地區(qū)所根據(jù)過(guò)去監(jiān)督情況或舉報(bào)和返工記錄等情況，執(zhí)行監(jiān)督計(jì)劃。一般情況下，制藥企業(yè)每?jī)赡晔軝z1次，檢查分為全面檢查和簡(jiǎn)易檢查，其中對(duì)每個(gè)生產(chǎn)企業(yè)的全面檢查一般每3～4年進(jìn)行1次。檢點(diǎn)是查制度、查執(zhí)行、查效果。
向美國(guó)出口藥品的外國(guó)藥廠雖不對(duì)其提出注冊(cè)要求，但必須接受監(jiān)督檢查并報(bào)送產(chǎn)品目錄，進(jìn)口產(chǎn)品目錄供海關(guān)驗(yàn)關(guān)時(shí)使用。FDA會(huì)對(duì)每個(gè)向美國(guó)出口藥品的外國(guó)藥品生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行定期GMP檢查，檢查采取與本國(guó)生產(chǎn)企業(yè)相同的標(biāo)準(zhǔn)和方式。
2.2 日本：實(shí)行生產(chǎn)許可證制度并推行國(guó)際互認(rèn)制度
在日本，有關(guān)醫(yī)藥品的審查分為兩種，即承認(rèn)和許可。承認(rèn)是針對(duì)每一個(gè)藥品而言的。日本厚生勞動(dòng)省根據(jù)醫(yī)藥品生產(chǎn)單位提交的有關(guān)醫(yī)藥品報(bào)批的申請(qǐng)內(nèi)容和資料，對(duì)申請(qǐng)品種的物質(zhì)性質(zhì)、有效性和安全性等進(jìn)行調(diào)查，并對(duì)該醫(yī)藥品的名稱、成分、重量、用法、功效、效果和副作用進(jìn)行審查。通過(guò)審查的藥品即獲得承認(rèn)。許可是對(duì)申請(qǐng)者是否真正有能力制造藥品進(jìn)行審查。如果醫(yī)藥品生產(chǎn)單位被判定有能力制造藥品即可獲得許可。
日本藥品生產(chǎn)企業(yè)的管理工作由日本厚生勞動(dòng)省的醫(yī)藥食品局及地方藥品監(jiān)督管理機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)。日本每家工廠必須從厚生勞動(dòng)省的地方部門(mén)獲得生產(chǎn)許可，而每個(gè)藥品則必須從厚生勞動(dòng)省的中央部門(mén)獲得上市承認(rèn)許可。2002年生效的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）用于指導(dǎo)藥品整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程的管理和質(zhì)量控制。在日本生產(chǎn)藥品的企業(yè)必須獲得許可證，生產(chǎn)的每個(gè)藥品都必須在經(jīng)過(guò)評(píng)審的基礎(chǔ)上獲得批準(zhǔn)，并且確認(rèn)具備生產(chǎn)的能力與條件后，才能被授予許可證。日本對(duì)進(jìn)口藥品要求嚴(yán)格遵守日本《藥事法》。日本厚生勞動(dòng)省不像FDA那樣檢查國(guó)外藥廠，而是對(duì)進(jìn)口藥品要求符合日本GMP［1］。
日本于1974年制定GMP，1976年4月1日起實(shí)施；1988年7月制定原料藥GMP，于1990年1月實(shí)施。日本于1993年開(kāi)始推行國(guó)際GMP，對(duì)國(guó)際進(jìn)出口藥品要求遵循國(guó)家之間相互承認(rèn)的GMP。已經(jīng)與WHO的GMP實(shí)現(xiàn)了互認(rèn)，與歐盟達(dá)成了互認(rèn)的協(xié)議，并與美國(guó)和加拿大進(jìn)行相關(guān)談判。
2.3 歐盟：實(shí)行藥品生產(chǎn)許可人和上市許可人分離的準(zhǔn)入制度
歐盟實(shí)行的是藥品“上市許可人(marketing authorization holder，MAH)”和“生產(chǎn)許可人(production license holder)”相分離的藥品市場(chǎng)準(zhǔn)入制度。上市許可證是發(fā)給藥品上市申請(qǐng)人（marketing authorization application，MAA) 的，上市許可人可以將產(chǎn)品委托不同的生產(chǎn)商生產(chǎn)，生產(chǎn)的地點(diǎn)也可以在不同的企業(yè)。在上市許可制度下，獲得藥品上市許可的單位可以將產(chǎn)品委托給任何一家達(dá)到GMP標(biāo)準(zhǔn)的生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行生產(chǎn)。而藥品的質(zhì)量、不良反應(yīng)、召回等一切責(zé)任都由擁有產(chǎn)品上市權(quán)的單位負(fù)責(zé)，被委托的生產(chǎn)者只對(duì)生產(chǎn)負(fù)責(zé)。藥品的安全、有效和質(zhì)量可控均由上市許可人對(duì)公眾負(fù)責(zé)，藥品的生產(chǎn)許可人和銷售許可人對(duì)藥品的上市許可人負(fù)責(zé)［3］。
在荷蘭，一種用于人或動(dòng)物的藥物在上市銷售之前必須獲得荷蘭衛(wèi)生部下屬的藥品評(píng)估委員會(huì)頒發(fā)的銷售許可。委員會(huì)同時(shí)確定該藥品的藥性、包裝說(shuō)明以及該藥是處方藥還是非處方藥。新藥初次獲得的銷售許可只有5年有效期，到期后需重新審核。第二次獲得的銷售許可長(zhǎng)期有效。在初次獲得上市許可后，制藥商必須每半年向藥品評(píng)估委員會(huì)遞交一份該藥的安全報(bào)告。兩年后，安全報(bào)告改為一年一報(bào)；重獲銷售許可后，改為3年一報(bào)。如被發(fā)現(xiàn)隱瞞問(wèn)題，制藥商將受到衛(wèi)生部懲處，甚至被吊銷銷售許可［4］。
法國(guó)的醫(yī)藥監(jiān)管由國(guó)家健康制品衛(wèi)生安全局全權(quán)負(fù)責(zé)，該機(jī)構(gòu)成立于1999年3月，與其前身法國(guó)醫(yī)藥管理局相比，職責(zé)從管理醫(yī)藥擴(kuò)展到管理與健康相關(guān)的所有產(chǎn)品，其中包括藥物、制藥材料、生物制品以及美容產(chǎn)品等。法國(guó)所有醫(yī)藥制品必須得到這家機(jī)構(gòu)的藥品上市委員會(huì)頒發(fā)的“AMM上市許可證”［4］。
3 國(guó)內(nèi)外藥品生產(chǎn)準(zhǔn)入制度的比較及我國(guó)存在的問(wèn)題
3.1 生產(chǎn)許可與藥品上市許可捆綁構(gòu)成新藥成果產(chǎn)業(yè)化障礙
國(guó)內(nèi)外藥品生產(chǎn)準(zhǔn)入制度的差異主要體現(xiàn)在藥品行政許可法律建設(shè)方面。西方主要國(guó)家普遍有藥品上市許可人制度和生產(chǎn)許可人制度之分，一般將藥品上市許可頒發(fā)給醫(yī)藥企業(yè)集團(tuán)總部或科研單位，而將藥品生產(chǎn)許可發(fā)給具體制藥工廠。我國(guó)現(xiàn)行藥品行政許可模式在這方面與發(fā)達(dá)國(guó)家有本質(zhì)的區(qū)別。我國(guó)實(shí)行批準(zhǔn)文號(hào)制度，將藥品的上市許可與企業(yè)的生產(chǎn)許可捆綁在一起。我國(guó)藥監(jiān)部門(mén)首先代表國(guó)家對(duì)提出生產(chǎn)申請(qǐng)的法人進(jìn)行多方面的審核，然后授予生產(chǎn)許可。同時(shí)我國(guó)對(duì)上市的新藥及仿制藥品執(zhí)行嚴(yán)格的技術(shù)評(píng)審及行政審批，只有取得批準(zhǔn)文號(hào)的藥品方可生產(chǎn)與銷售，并且藥品批準(zhǔn)文號(hào)只能發(fā)給持有“藥品生產(chǎn)許可證”并具備生產(chǎn)條件的生產(chǎn)企業(yè)。新藥證書(shū)獲得者如果不是藥品生產(chǎn)企業(yè)，要么自己投資建廠，要么就必須技術(shù)轉(zhuǎn)讓，否則無(wú)法獲得藥品批準(zhǔn)文號(hào)，不能進(jìn)行生產(chǎn)。這就對(duì)藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓體系和藥品委托生產(chǎn)等構(gòu)成了障礙，對(duì)藥品法律責(zé)任的追究、藥品監(jiān)管模式等也產(chǎn)生很大影響。
3.2 許可證制度與 GMP 認(rèn)證并存形成了藥品生產(chǎn)準(zhǔn)入的不合理障礙
許可證制度和 GMP 認(rèn)證的并存客觀上對(duì)制藥企業(yè)形成了障礙，造成了生產(chǎn)準(zhǔn)入制度在制度設(shè)計(jì)上的不合理?！端幤饭芾矸ā芬?guī)定的開(kāi)辦藥品生產(chǎn)企業(yè)的條件也就是許可證審查的標(biāo)準(zhǔn)，主要包括兩方面的內(nèi)容：一是審查擬開(kāi)辦的藥品生產(chǎn)企業(yè)是否符合藥品行業(yè)發(fā)展規(guī)劃和產(chǎn)業(yè)政策；二是審查企業(yè)是否具備保證藥品生產(chǎn)質(zhì)量的硬件和軟件，即企業(yè)是否具有藥學(xué)技術(shù)人員和技術(shù)工人、相適應(yīng)的廠房設(shè)施環(huán)境、檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)人員及儀器和保證質(zhì)量的規(guī)章制度等。但是，GMP規(guī)范完全可以涵蓋上述幾項(xiàng)條件，只不過(guò)許可證驗(yàn)收是在非生產(chǎn)運(yùn)行條件下進(jìn)行的靜態(tài) GMP 檢查，相比之下，動(dòng)態(tài)的 GMP 認(rèn)證更具有說(shuō)服力?？梢?jiàn)，生產(chǎn)許可證的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)低于 GMP 認(rèn)證的通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)，而后者完全可以取代前者，除行業(yè)發(fā)展規(guī)劃和產(chǎn)業(yè)政策審查外，許可證制度意義不大。
而且從程序上來(lái)看，新建企業(yè)通過(guò)許可證驗(yàn)收審查后，還須申請(qǐng)藥品批準(zhǔn)文號(hào)，獲得批準(zhǔn)文號(hào)之后才可申請(qǐng) GMP 認(rèn)證，從申請(qǐng)認(rèn)證到通過(guò)認(rèn)證還需等待近 7 個(gè)月的時(shí)間才可正式獲得準(zhǔn)入資格。GMP認(rèn)證的時(shí)間后于許可證驗(yàn)收，此種程序安排造成了準(zhǔn)入程序的復(fù)雜和重復(fù)，加重了企業(yè)負(fù)擔(dān)，易導(dǎo)致產(chǎn)品上市的時(shí)間被耽擱，延長(zhǎng)企業(yè)投資回報(bào)期，忽視了企業(yè)的微觀經(jīng)濟(jì)效益，從而影響了醫(yī)藥投資者的積極性，不利于醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)的穩(wěn)定和持續(xù)發(fā)展。
3.3 我國(guó)藥品GMP認(rèn)證的強(qiáng)制性法律性質(zhì)不夠清晰
GMP 認(rèn)證是針對(duì)醫(yī)藥企業(yè)進(jìn)行的企業(yè)質(zhì)量體系的強(qiáng)制性認(rèn)證，企業(yè)必須通過(guò)認(rèn)證才能正式獲得藥品生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)的準(zhǔn)入資格。我國(guó)《藥品管理法實(shí)施條例》確認(rèn)了 GMP 認(rèn)證是藥品生產(chǎn)準(zhǔn)入制度的組成部分。但是《藥品管理法》的有關(guān)表述卻不夠清晰，并沒(méi)有顯示出 GMP 認(rèn)證的強(qiáng)制性?！端幤饭芾矸ā返诰艞l第一款規(guī)定：“藥品生產(chǎn)企業(yè)必須按照國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門(mén)依據(jù)本法制定的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》組織生產(chǎn)。藥品監(jiān)督管理部門(mén)按照規(guī)定對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)是否符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求進(jìn)行認(rèn)證；對(duì)認(rèn)證合格的，發(fā)給認(rèn)證證書(shū)。”上述法律條款中的“必須”表明企業(yè)有遵守 GMP 的法定義務(wù)，但是沒(méi)有規(guī)定企業(yè)申請(qǐng) GMP 認(rèn)證、通過(guò) GMP 認(rèn)證和取得 GMP 證書(shū)的義務(wù)。因此難以辨別該款規(guī)定是任意性法律規(guī)則還是強(qiáng)制性法律規(guī)則。對(duì)藥品監(jiān)管部門(mén)的 GMP 認(rèn)證授權(quán)也不是以強(qiáng)制性法律規(guī)則的形式出現(xiàn)的。因此，可以認(rèn)為《藥品管理法》并沒(méi)有對(duì) GMP 認(rèn)證的強(qiáng)制性作出明確規(guī)定。
按照《立法法》的規(guī)定，同一效力層級(jí)的立法性文件之間，特別規(guī)定與一般規(guī)定不一致的，適用特別規(guī)定，特殊法沒(méi)有規(guī)定的，而一般法有規(guī)定的，應(yīng)適用一般法的規(guī)定。由于《藥品管理法》沒(méi)有明確GMP認(rèn)證為強(qiáng)制性的，但我國(guó)《產(chǎn)品質(zhì)量法》規(guī)定對(duì)企業(yè)質(zhì)量體系的認(rèn)證屬于自愿性認(rèn)證，所以可以推論GMP 認(rèn)證不應(yīng)屬于強(qiáng)制性認(rèn)證。雖然《實(shí)施條例》明確了 GMP 認(rèn)證的強(qiáng)制性，但《實(shí)施條例》僅是效力低于法律的行政法規(guī)，GMP 認(rèn)證的強(qiáng)制性并不是在法律上予以明確的，這就造成了藥品監(jiān)管部門(mén)強(qiáng)令企業(yè)通過(guò) GMP 認(rèn)證，將通過(guò)GMP認(rèn)證作為藥品生產(chǎn)準(zhǔn)入制度重要組成部分的行政行為缺乏明確的法律依據(jù)。
4 完善我國(guó)藥品生產(chǎn)準(zhǔn)入制度的建議
4.1 減少生產(chǎn)許可與藥品上市許可的捆綁，逐步以藥品上市許可證代替批準(zhǔn)文號(hào)
藥品上市許可證的持有人應(yīng)當(dāng)是包括藥品研究企業(yè)、商業(yè)企業(yè)在內(nèi)的能夠承擔(dān)法律責(zé)任的機(jī)構(gòu)，而不僅僅局限于生產(chǎn)企業(yè)，這樣可使藥品上市許可與生產(chǎn)企業(yè)不再捆綁。上市許可人范圍應(yīng)擴(kuò)大，但是要求應(yīng)當(dāng)提高，包括對(duì)其資產(chǎn)、技術(shù)、人員等多方面進(jìn)行考核審批，并應(yīng)當(dāng)禁止個(gè)人申請(qǐng)獲得藥品上市許可證。由于我國(guó)很多醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè)尚不具備新藥研究實(shí)力，可以吸引醫(yī)藥行業(yè)以外的大型企業(yè)集團(tuán)投資新藥研發(fā)，而藥品上市許可則可以提供其足夠的利益驅(qū)動(dòng)。而藥品上市許可的轉(zhuǎn)讓則可以采取備案管理，并向社會(huì)公告。
4.2 減少對(duì)藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓和委托加工的過(guò)多限制，逐步建立藥品上市許可人制度
目前在我國(guó)藥品批準(zhǔn)文號(hào)制度下，藥品的技術(shù)轉(zhuǎn)讓和委托生產(chǎn)存在較多限制。新藥證書(shū)獲得者如果不具備生產(chǎn)條件，就必須將新藥證書(shū)轉(zhuǎn)讓，由受讓者申請(qǐng)批準(zhǔn)文號(hào)，否則必須自己開(kāi)辦生產(chǎn)企業(yè)。在藥品委托加工中，委托方必須是取得該藥品批準(zhǔn)文號(hào)的藥品生產(chǎn)企業(yè)；藥品委托加工的受托方應(yīng)當(dāng)是持有與生產(chǎn)該藥品的生產(chǎn)條件相適應(yīng)的GMP證書(shū)的藥品生產(chǎn)企業(yè)。對(duì)藥品生產(chǎn)委托方的限制不利于我國(guó)新藥成果的產(chǎn)業(yè)化轉(zhuǎn)移。因?yàn)榧夹g(shù)轉(zhuǎn)讓與委托生產(chǎn)屬于企業(yè)自主的商業(yè)行為，不應(yīng)當(dāng)受到藥品監(jiān)督管理部門(mén)的過(guò)多制約。
在上市許可人制度下，上市許可代表了藥品技術(shù)的所有權(quán)，上市許可人對(duì)其所有權(quán)或使用權(quán)擁有充分的選擇余地，不需要受到藥品監(jiān)督管理部門(mén)的過(guò)多制約，從而使藥品研究開(kāi)發(fā)者有足夠的利益驅(qū)動(dòng)進(jìn)行創(chuàng)新研究。在藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓體系中，新藥和仿制藥的轉(zhuǎn)讓權(quán)限應(yīng)有所區(qū)別，這樣可以保障實(shí)現(xiàn)技術(shù)的效益最大化和生產(chǎn)廠家數(shù)量的控制。同樣，委托生產(chǎn)作為企業(yè)之間的合同行為，也不會(huì)受到過(guò)多行政制約。藥品研究企業(yè)或商業(yè)企業(yè)可以擁有自己的產(chǎn)品，并選擇合適的生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行生產(chǎn)。這就有效降低了工業(yè)固定資產(chǎn)投入，并且加快了科技成果轉(zhuǎn)化過(guò)程，對(duì)合同生產(chǎn)、授權(quán)生產(chǎn)、委托加工、外包等生產(chǎn)合作模式提供了有利的體制環(huán)境。
4.3 保留企業(yè)生產(chǎn)資格預(yù)審，在企業(yè)通過(guò)GMP認(rèn)證后頒發(fā)生產(chǎn)許可證
美國(guó)、我國(guó)臺(tái)灣地區(qū)對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)設(shè)立實(shí)施登記注冊(cè)制度，通過(guò)GMP認(rèn)證就意味著獲得藥品生產(chǎn)許可。相比之下，我國(guó)內(nèi)地的生產(chǎn)許可證制度、藥品注冊(cè)審批制度和企業(yè)或車間 GMP 認(rèn)證制度相互孤立，內(nèi)容重復(fù)?，F(xiàn)有企業(yè)的 GMP 改造完成之后，我國(guó)應(yīng)及時(shí)修改《藥品管理法》，改革藥品生產(chǎn)許可證制度，實(shí)行企業(yè)登記注冊(cè)，把 GMP 認(rèn)證融入藥品審評(píng)程序之中，實(shí)行產(chǎn)品品種 GMP 認(rèn)證，即新建企業(yè)申請(qǐng)新藥注冊(cè)并通過(guò)其中的 GMP 認(rèn)證后才能生產(chǎn)，已建企業(yè)如果申請(qǐng)新藥或仿制藥注冊(cè)，就必須再次接受 GMP 檢查（GMP 檢查的力度根據(jù)企業(yè)接受的檢查次數(shù)和遵守 GMP 的表現(xiàn)而定），這樣既達(dá)到了嚴(yán)格市場(chǎng)準(zhǔn)入的目的，又加強(qiáng)了對(duì)企業(yè) GMP 認(rèn)證后的監(jiān)督管理。
4.4 修改《藥品管理法》，明確 GMP 認(rèn)證的強(qiáng)制性
只有在法律上清楚地表明 GMP 認(rèn)證是企業(yè)必須通過(guò)的政府部門(mén)的強(qiáng)制性認(rèn)證，才能認(rèn)為GMP 認(rèn)證是藥品生產(chǎn)準(zhǔn)入法律制度的組成部分，才能把普遍適用性、規(guī)范性和強(qiáng)制性等法律固有的品性賦予 GMP 認(rèn)證制度，從而更有效地發(fā)揮 GMP 認(rèn)證規(guī)制市場(chǎng)主體的作用。強(qiáng)制 GMP 認(rèn)證涉及藥品生產(chǎn)者的重大利益，藥品監(jiān)管部門(mén)作為執(zhí)法者，如果其認(rèn)證行為所依據(jù)的不是法律，而僅是效力層次低一級(jí)的行政法規(guī)，將會(huì)在執(zhí)法過(guò)程中陷入被動(dòng)。因此，應(yīng)把《實(shí)施條例》中關(guān)于 GMP 強(qiáng)制認(rèn)證的內(nèi)容上升到法律的高度，修改現(xiàn)行《藥品管理法》中含義模糊的用語(yǔ)，加以明確 GMP 認(rèn)證的強(qiáng)制性。
參考文獻(xiàn)
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保健食品產(chǎn)業(yè)作為一個(gè)全球性的朝陽(yáng)產(chǎn)業(yè)，其全球市場(chǎng)容量穩(wěn)速上升。中國(guó)作為一個(gè)具有傳統(tǒng)保健養(yǎng)生理念的大國(guó)，對(duì)保健食品的需求量更是日益增長(zhǎng)。據(jù)《2011中國(guó)保健食品市場(chǎng)趨勢(shì)觀察研究預(yù)測(cè)報(bào)告》分析，目前中國(guó)人均醫(yī)藥品消費(fèi)僅為歐美發(fā)達(dá)國(guó)家的1/30~/40，人均保健食品消費(fèi)支出僅為美國(guó)的1/20、日本的1/15。按照近幾年我國(guó)保健食品市場(chǎng)復(fù)合增長(zhǎng)率30%的速度，加上人們?cè)絹?lái)越注重養(yǎng)身保健，預(yù)計(jì)我國(guó)將在近一兩年內(nèi)超越美國(guó)成為全球最大的保健食品市場(chǎng)，2015年市場(chǎng)規(guī)模有望達(dá)到4500億元。
保健食品的市場(chǎng)特點(diǎn)
目前，世界衛(wèi)生組織將保健食品分為四大類：第一類是營(yíng)養(yǎng)型產(chǎn)品，比如蜂王漿，它能增加營(yíng)養(yǎng)，改善體質(zhì)，但沒(méi)有明顯的療效，應(yīng)長(zhǎng)期服用；第二類是強(qiáng)化型產(chǎn)品，比如蛋白質(zhì)、鐵、鋅、鈣，這類產(chǎn)品不能防止?fàn)I養(yǎng)素的流失，要經(jīng)常服用；第三類是機(jī)能型產(chǎn)品，比如魚(yú)油甲鈣素，它對(duì)身體的某個(gè)器官有一定的調(diào)節(jié)作用；第四類是機(jī)能因子型產(chǎn)品，比如食用菌復(fù)方搭配保健食品，對(duì)身體的各個(gè)器官有保健及治療作用。
經(jīng)歷了從風(fēng)起云涌到逐步理性與完善的中國(guó)保健食品市場(chǎng)主要呈現(xiàn)出四個(gè)特點(diǎn)：1.產(chǎn)地集中：目前已批準(zhǔn)的保健食品生產(chǎn)企業(yè)中，北京、廣東、江蘇、上海等經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)占了42.79%，云南、西藏、青海、新疆、貴州5個(gè)經(jīng)濟(jì)不發(fā)達(dá)地區(qū)的產(chǎn)品僅占1.25%；2.申報(bào)功能雷同：功能分布多集中在免疫調(diào)節(jié)、調(diào)節(jié)血脂、抗疲勞3項(xiàng)，約占全部保健食品的62.2%；3.重復(fù)開(kāi)發(fā)多：集中在螺旋藻、褪黑素、魚(yú)油、靈芝、鯊魚(yú)軟骨、蟲(chóng)草、甲殼質(zhì)、銀杏等類保健食品；4.產(chǎn)品劑型以藥品劑型為主：主要采取膠囊、片劑、口服液、顆粒劑(沖劑)等劑型，這提高了保健食品的科技含量。
發(fā)展中存在的不規(guī)范因素
保健食品市場(chǎng)近20年發(fā)展中出現(xiàn)的種種亂象，說(shuō)明保健食品產(chǎn)業(yè)在國(guó)內(nèi)還是一個(gè)相當(dāng)不成熟、不規(guī)范的產(chǎn)業(yè)。而這諸多的不規(guī)范現(xiàn)象主要表現(xiàn)在：
①醫(yī)保不分：藥品和保健食品是以“是否具有治療作用”區(qū)分的。保健食品的消費(fèi)是一種保健行為，而放眼望去，市場(chǎng)上諸多廠家無(wú)一不是在宣傳上大放厥詞，一味強(qiáng)調(diào)產(chǎn)品的藥用效果。這種飲鴆止渴的行為同樣也嚴(yán)重影響了整個(gè)保健食品產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。
②信任危機(jī)：據(jù)調(diào)查，70%以上的消費(fèi)者對(duì)保健食品半信半疑。造成這一局面的主要原因在于我國(guó)保健食品市場(chǎng)“產(chǎn)品雜、廣告多、市場(chǎng)亂”，按照國(guó)家規(guī)定的保健食品27種功能分類，消費(fèi)者投不信任票比例最多的是免疫調(diào)節(jié)、抗疲勞、調(diào)節(jié)血脂、營(yíng)養(yǎng)素補(bǔ)充劑、調(diào)節(jié)血糖等產(chǎn)品。
③仿冒盜用：由于我國(guó)保健食品產(chǎn)業(yè)的發(fā)展時(shí)間短、速度快，連鎖經(jīng)營(yíng)和物流配送等現(xiàn)代化流通方式尚未建立，無(wú)法對(duì)生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)的全過(guò)程進(jìn)行追蹤管理，一些不法生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)者仿冒和假冒保健食品標(biāo)識(shí)甚至盜用批準(zhǔn)文號(hào)違法生產(chǎn)和經(jīng)營(yíng)。
④夸大其詞：在急功近利思想驅(qū)使下，企業(yè)往往將資金投入到廣告宣傳和市場(chǎng)營(yíng)銷部門(mén)，一些保健食品企業(yè)往往花幾千萬(wàn)元砸在廣告上，對(duì)消費(fèi)者進(jìn)行狂轟濫炸、死纏爛打。為了能使自己的企業(yè)“超常規(guī)成長(zhǎng)”，到處挖掘“奇招、怪招”，大肆夸大產(chǎn)品的功效，宣傳自己的產(chǎn)品具有治療作用，誤導(dǎo)消費(fèi)者。
⑤地方保護(hù)：地方保護(hù)主義者借發(fā)展地方經(jīng)濟(jì)、特色經(jīng)濟(jì)之名，迫使部分地方有關(guān)行政部門(mén)出于地方利益，擅自違法審批普通食品為“保健食品”，或批準(zhǔn)違法廣告。這些地方有關(guān)行政管理部門(mén)批準(zhǔn)的“營(yíng)養(yǎng)品”、“特殊營(yíng)養(yǎng)品”、加藥的“食品”和自編批號(hào)的具有“功能”的產(chǎn)品，以及被他們默認(rèn)的沒(méi)有任何批號(hào)的產(chǎn)品，嚴(yán)重?cái)_亂了保健食品的市場(chǎng)秩序。
美國(guó)《制藥經(jīng)理人》雜志2016年6月了最新一期“全球制藥50強(qiáng)榜單”。美國(guó)有18家藥企上榜，成為上榜企業(yè)數(shù)目最多的國(guó)家，緊隨其后的國(guó)家是日本，有8家企業(yè)上榜。而2016年，除傳統(tǒng)美歐日企業(yè)，西班牙、意大利、南非等國(guó)的制藥企業(yè)也開(kāi)始登臺(tái)亮相，并逐漸成為?？?。但該排行榜已經(jīng)連續(xù)16年，尚無(wú)一家中國(guó)藥企進(jìn)入排行榜。
不僅是國(guó)際市場(chǎng)，國(guó)內(nèi)民眾對(duì)于國(guó)產(chǎn)藥質(zhì)量也缺乏信心。此前曾有媒體報(bào)道，“目前三甲醫(yī)院使用的藥品近五成為外資品牌，進(jìn)口藥已占到國(guó)內(nèi)市場(chǎng)一半以上”，而這一狀況的前提還是，進(jìn)口藥價(jià)格遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于國(guó)產(chǎn)藥，不少患者難以負(fù)擔(dān)而不得不選擇國(guó)產(chǎn)藥。
2015年7月22日，國(guó)家食藥監(jiān)總局《關(guān)于開(kāi)展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》，隨后導(dǎo)致83%企業(yè)撤回注冊(cè)申請(qǐng)，則從另一個(gè)角度顯示了中國(guó)藥品的質(zhì)量不甚理想的現(xiàn)狀。業(yè)內(nèi)人士告訴《鳳凰周刊》記者，“很有理由懷疑此前注冊(cè)下來(lái)的新藥的有效性和安全性”。
為何“中國(guó)制藥”不能像“中國(guó)制造”一樣受到國(guó)內(nèi)外廣泛認(rèn)可？在中國(guó)外商投資企業(yè)協(xié)會(huì)藥品研制與開(kāi)發(fā)行業(yè)委員會(huì)（RDPAC）原執(zhí)行總裁卓永清看來(lái)，答案或許在于，此前數(shù)十年，國(guó)內(nèi)藥品注冊(cè)監(jiān)管法規(guī)與國(guó)際社會(huì)嚴(yán)重脫節(jié)，導(dǎo)致藥物質(zhì)量與安全性得不到國(guó)際市場(chǎng)的認(rèn)可。
卓永清在日本、中國(guó)臺(tái)灣、香港和內(nèi)地等國(guó)家和地區(qū)擁有近四十年醫(yī)藥行業(yè)從業(yè)經(jīng)驗(yàn)，曾經(jīng)代表行業(yè)協(xié)會(huì)，多次參與臺(tái)灣地區(qū)藥品監(jiān)管法規(guī)現(xiàn)代化的工作。在任RDPAC期間也領(lǐng)導(dǎo)會(huì)員單位，協(xié)調(diào)其他藥品行業(yè)協(xié)會(huì)，參與近年內(nèi)地藥品審評(píng)審批改革和藥品管理法規(guī)的工作。許多建議，得到了相關(guān)單位的采納。
他在日前接受《鳳凰周刊》專訪時(shí)表示，臺(tái)灣制藥業(yè)在20世紀(jì)80年代同樣遇到了內(nèi)地制藥業(yè)目前所面臨的問(wèn)題，但經(jīng)過(guò)革新藥物管理制度、提高藥品標(biāo)準(zhǔn)、轉(zhuǎn)型升級(jí)制藥產(chǎn)業(yè)等手段，目前所生產(chǎn)的藥品已融入國(guó)際市場(chǎng)，并得到廣泛認(rèn)可。幸運(yùn)的是，內(nèi)地制藥業(yè)也已經(jīng)意識(shí)到問(wèn)題的嚴(yán)重性，開(kāi)始逐漸提高藥物管理標(biāo)準(zhǔn)。相信在“陣痛期”之后，內(nèi)地藥企的實(shí)力將會(huì)得到極大提升，最終做出獲得國(guó)內(nèi)外認(rèn)可的好藥，進(jìn)軍全球市場(chǎng)。
“吃進(jìn)去什么，排出來(lái)什么”
鳳凰周刊：在你看來(lái)，“中國(guó)制藥”不能像“中國(guó)制造”一樣得到國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)廣泛認(rèn)可的原因是什么？
卓永清：造成上述局面的原因，很大程度上在于此前幾十年來(lái)，內(nèi)地藥品管理要求與國(guó)際社會(huì)要求有很大不同。規(guī)矩不一樣，藥企發(fā)展方向自然也就不一樣。
在藥品注冊(cè)管理制度方面，內(nèi)地制藥業(yè)由仿制藥起家，在1985年《藥品管理法》出臺(tái)之前，監(jiān)管部門(mén)并沒(méi)有對(duì)藥品注冊(cè)和生產(chǎn)形成較為有效的管理。經(jīng)過(guò)多次修訂，現(xiàn)行《藥品管理法》實(shí)施于2001年，存在的問(wèn)題仍然是，對(duì)國(guó)內(nèi)藥品上市管理標(biāo)準(zhǔn)偏低。相比發(fā)達(dá)國(guó)家的藥企，國(guó)內(nèi)藥企無(wú)論是申請(qǐng)仿制藥還是創(chuàng)新藥，都較容易獲得上市許可。
以研制仿制藥為例，監(jiān)管部門(mén)要求內(nèi)地藥企所生產(chǎn)的藥物能夠做到與國(guó)外原研藥活性成分一致即可。但問(wèn)題在于，一粒藥的藥效不僅取決于活性成分，還與制造工藝和原料輔料等密切相關(guān)。后者同樣會(huì)影響藥物在病人體內(nèi)的吸收情況和安全性。有些仿制藥有可能因?yàn)樯a(chǎn)工藝不過(guò)關(guān)，患者服用后達(dá)不到應(yīng)有的血藥濃度，進(jìn)而藥效大打折扣。曾有人這樣“開(kāi)玩笑”，說(shuō)某藥企生產(chǎn)的仿制藥，吃進(jìn)去是什么樣子，排出來(lái)還是什么樣子。
美國(guó)、日本等發(fā)達(dá)國(guó)家的通行做法則是，衡量仿制藥和原研藥之間的生物等效性。也就是說(shuō)，患者在服用仿制藥之后，只有人體組織濃度或者血藥濃度等指標(biāo)的變化程度和原研藥在人體內(nèi)產(chǎn)生的變化一致才算是合格。因此在發(fā)達(dá)國(guó)家，藥企生產(chǎn)一款仿制藥，同樣需要大量投資，研究原料、輔料以及生產(chǎn)工藝等各個(gè)環(huán)節(jié)。
正是由于國(guó)內(nèi)外藥品監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)的不同，中國(guó)內(nèi)地生產(chǎn)的大部分藥品只能在國(guó)內(nèi)銷售，無(wú)法打入國(guó)際市場(chǎng)，藥企自然也很難在國(guó)際上擁有競(jìng)爭(zhēng)力。
鳳凰周刊：使用這種按照較低監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)的仿制藥，會(huì)產(chǎn)生哪些害處？
卓永清：對(duì)于患者來(lái)說(shuō)，最主要的害處就是藥品的療效得不到保證。無(wú)效的藥，是對(duì)病人危害最大的藥之一。
對(duì)中國(guó)制藥產(chǎn)業(yè)來(lái)說(shuō)，藥品監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)低所產(chǎn)生的危害更大，這使得許多大陸藥企沒(méi)有動(dòng)力去做高水平研發(fā)。幾年前，國(guó)內(nèi)仿制藥的研發(fā)生產(chǎn)流程大致是：藥物研究所研究對(duì)照著國(guó)外某種創(chuàng)新藥的分子式，逆向研制出主要成分和生產(chǎn)工藝，然后將其賣給藥廠；藥廠的工作則是按照流程生產(chǎn)藥物，然后裝進(jìn)膠囊里，并不需要特別高端的技術(shù)。
當(dāng)時(shí)，國(guó)內(nèi)一些比較有遠(yuǎn)見(jiàn)的藥廠著手研發(fā)，反被視為異類。而且，在藥品招標(biāo)制度只注重價(jià)格是否最便宜的背景下，當(dāng)時(shí)注重研發(fā)的藥企還頂著巨大的市場(chǎng)壓力。
更多國(guó)內(nèi)藥廠的主業(yè)則是生產(chǎn)比較不需要研發(fā)投入、對(duì)環(huán)境污染大、附加價(jià)值低的原料藥。這些原料藥在許多發(fā)達(dá)國(guó)家是不允許被生產(chǎn)的，所以生產(chǎn)廠家將產(chǎn)能轉(zhuǎn)移到國(guó)內(nèi)偏遠(yuǎn)地區(qū)對(duì)GDP需求強(qiáng)烈，但對(duì)環(huán)境要求低的地區(qū)。這也是為什么一直有業(yè)內(nèi)人士指責(zé)內(nèi)地制藥業(yè)是低水平、重復(fù)建設(shè)的原因。
內(nèi)地制藥業(yè)正在經(jīng)歷一場(chǎng)轉(zhuǎn)型“陣痛”
鳳凰周刊：2015年7月22日，食藥監(jiān)總局《關(guān)于開(kāi)展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》，應(yīng)該算是一種提高監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)的舉措。你如何看待通知下發(fā)后，8 3%企業(yè)撤回注冊(cè)申請(qǐng)這一現(xiàn)象？
卓永清：這則公告引發(fā)了一場(chǎng)內(nèi)地制藥業(yè)的大地震，影響特別巨大。一個(gè)例子是，2016 年 10 月食藥監(jiān)總局藥品審評(píng)中心共承辦新的藥品注冊(cè)申請(qǐng)以受理號(hào)計(jì)有209個(gè)，再創(chuàng)全年最低水平?？梢?jiàn)內(nèi)地制藥業(yè)正在經(jīng)歷一場(chǎng)“陣痛”。
對(duì)于83%企業(yè)撤回注冊(cè)申請(qǐng)，許多人都在指責(zé)藥企或合同研究組織涉嫌造假。但我認(rèn)為，衛(wèi)計(jì)委等國(guó)家相關(guān)管理部門(mén)也應(yīng)負(fù)有重要責(zé)任。
衛(wèi)計(jì)委管理著參與臨床試驗(yàn)的醫(yī)院。衛(wèi)計(jì)委和藥監(jiān)局共同為一些具有臨床試驗(yàn)?zāi)芰Φ尼t(yī)院頒發(fā)執(zhí)照，表明這些醫(yī)院具有實(shí)施臨床試驗(yàn)的資質(zhì)。藥企也只能在這些醫(yī)院中進(jìn)行臨床試驗(yàn)。但就像給司機(jī)頒發(fā)駕照一樣，不能發(fā)了駕照之后就不管司機(jī)是否遵守交通規(guī)則了。
許多藥企曾和我抱怨，他們找了正規(guī)藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，但試驗(yàn)結(jié)果還是不可信。問(wèn)題就出在這些機(jī)構(gòu)自身。身為三甲醫(yī)院，這些醫(yī)院里的醫(yī)生臨床任務(wù)工作非常繁重，基本無(wú)暇顧及臨床試驗(yàn)，而臨床科研又是一個(gè)對(duì)專業(yè)技術(shù)能力要求非常高的工作。比如，參加試驗(yàn)的醫(yī)生需要按照臨床試驗(yàn)計(jì)劃入組病人，然后在隨訪時(shí)，監(jiān)控病人服藥情況，并及時(shí)做記錄。
但現(xiàn)實(shí)的情況是，許多醫(yī)院根本不重視臨床試驗(yàn)，在病人入組時(shí)都不加以監(jiān)管，收入了許多并不符合試驗(yàn)要求的病人，數(shù)據(jù)記錄和管理也比較混亂，甚至參加試驗(yàn)的醫(yī)生變動(dòng)也很大。經(jīng)常有專家醫(yī)生拿到項(xiàng)目之后，交給手下人去做，至于下面的人是否用心就難以監(jiān)控了。
另外，目前內(nèi)地具有臨床試驗(yàn)資質(zhì)的醫(yī)院只有五百多家，遠(yuǎn)遠(yuǎn)滿足不了臨床試驗(yàn)的需求。許多藥企和合同研究組織甚至要求著醫(yī)院做試驗(yàn)，根本沒(méi)有能力對(duì)醫(yī)院進(jìn)行監(jiān)管。上述種種現(xiàn)象，都會(huì)對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果的真實(shí)性造成很大影響。
許多醫(yī)院不重視臨床試驗(yàn)的原因之一，還在于衛(wèi)計(jì)委制定的醫(yī)院評(píng)價(jià)體系。評(píng)價(jià)一家三甲醫(yī)院，臨床試驗(yàn)?zāi)芰χ徽伎偡謹(jǐn)?shù)的1.5%。這對(duì)于院長(zhǎng)來(lái)說(shuō)基本沒(méi)有吸引力。當(dāng)然，也有醫(yī)院非常重視臨床試驗(yàn)，比如北京[瘤醫(yī)院，原因是世界腫瘤研究的進(jìn)展非常迅速，如果不參加國(guó)際臨床試驗(yàn)，很快就會(huì)落后于世界水平。
基于此，我認(rèn)為衛(wèi)計(jì)委應(yīng)當(dāng)在評(píng)價(jià)制度方面向臨床試驗(yàn)方向傾斜，甚至從醫(yī)院分離出來(lái)，成立專門(mén)的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)。這也符合醫(yī)改的發(fā)展方向。因?yàn)殡S著分級(jí)診療制度的不斷落實(shí)，三甲醫(yī)院的病人數(shù)量會(huì)有所減少，肯定需要重視臨床科研。而且在世界范圍內(nèi)，臨床試驗(yàn)已經(jīng)成為一個(gè)產(chǎn)業(yè)。許多國(guó)際醫(yī)院收入的六七成都依賴于此，東歐國(guó)家的醫(yī)院現(xiàn)在就在積極搶占這塊“大餅”。所以國(guó)內(nèi)醫(yī)院也應(yīng)當(dāng)看重這個(gè)未來(lái)的盈利點(diǎn)。
鳳凰周刊：20世紀(jì)8 0年代初，中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)制藥業(yè)的狀況和內(nèi)地當(dāng)前類似，但目前，臺(tái)灣已經(jīng)開(kāi)始施行對(duì)于藥品管理最為嚴(yán)格的“國(guó)際醫(yī)藥品稽查協(xié)約組織”（PIC/S）標(biāo)準(zhǔn)，并且其所生產(chǎn)的藥品大都可以進(jìn)入全球市場(chǎng)。臺(tái)灣制藥業(yè)是如何轉(zhuǎn)型成功的？
卓永清：臺(tái)灣地區(qū)制藥業(yè)曾經(jīng)出現(xiàn)的低水平、重復(fù)建設(shè)問(wèn)題，原因與目前內(nèi)地基本相同，就是對(duì)藥品管理要求較低。但是當(dāng)時(shí)臺(tái)灣的藥品監(jiān)管部門(mén)意識(shí)到，臺(tái)灣藥物市場(chǎng)實(shí)在太小，如果藥品只能在本地銷售，制藥業(yè)是沒(méi)有前途的。所以在1988年，臺(tái)灣藥品監(jiān)管部門(mén)就要求所有仿制藥廠必須按照歐美要求，進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)。
提高監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)之后，臺(tái)灣制藥業(yè)同樣出現(xiàn)了“陣痛”，經(jīng)歷一輪大規(guī)模合并、退出、轉(zhuǎn)型。藥廠數(shù)量從四百多家下降了一半多。在推動(dòng)加入PIC/S過(guò)程中藥廠又減少了一半。許多藥廠開(kāi)始轉(zhuǎn)型，許多藥廠投入新藥研發(fā)，另外一些專攻于自己最擅長(zhǎng)的領(lǐng)域，比如某一種制劑、中藥或者非處方藥（OTC））等。而現(xiàn)在，臺(tái)灣已經(jīng)實(shí)行PIC/S標(biāo)準(zhǔn)，其所生產(chǎn)的藥品可以直接進(jìn)入歐美市場(chǎng)。
當(dāng)然，從監(jiān)管角度來(lái)說(shuō)，臺(tái)灣也有自身特點(diǎn)。首先，因?yàn)榈胤綄?shí)在太小，所以大家都很重視信譽(yù)。參加臨床試驗(yàn)的各方，如果被發(fā)現(xiàn)造假，是非常丟臉的事情，對(duì)今后的發(fā)展非常不利。此外，因?yàn)楹蛢?nèi)地醫(yī)生的考核方式不同，在很多臺(tái)灣醫(yī)生看來(lái)，參加一個(gè)創(chuàng)新藥臨床試驗(yàn)，特別是國(guó)際合作臨床試驗(yàn)，是一個(gè)累積經(jīng)驗(yàn)和名聲的好機(jī)會(huì)，所以他們也會(huì)特別愛(ài)惜“羽毛”。造假則意味著今后沒(méi)有機(jī)會(huì)再次參加臨床試驗(yàn)。
另外一個(gè)特點(diǎn)是，僅僅作為一個(gè)地區(qū)，臺(tái)灣就有128家醫(yī)院有資格做藥物臨床試驗(yàn)。與內(nèi)地發(fā)放執(zhí)照的方式不同，臺(tái)灣將臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)融合到醫(yī)院等級(jí)評(píng)定的過(guò)程中。比如，如果被評(píng)為“教學(xué)醫(yī)院”，意味著這家醫(yī)院肯定有資格做臨床研究。同時(shí)，如果被評(píng)為“教學(xué)醫(yī)院”，也意味著教育部、科技部以及臺(tái)灣全民健康保險(xiǎn)會(huì)對(duì)其更好地支持。藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)多，就會(huì)給予藥企和CRO更大的選擇權(quán)，所以各方能夠進(jìn)行平等的交流，共同研究如何做好臨床試驗(yàn)。
鳳凰周刊：在當(dāng)前監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)逐步提高的背景下，你如何看待內(nèi)地制藥業(yè)未來(lái)的發(fā)展？
【摘要】云南白藥的成功證明了一個(gè)事實(shí)：老的品牌通過(guò)產(chǎn)品創(chuàng)新，重塑消費(fèi)模式，并借助適當(dāng)?shù)膫鞑シ绞?，不僅可以適應(yīng)現(xiàn)代激烈的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)，還能實(shí)現(xiàn)突破性增長(zhǎng)。這是云南白藥的案例帶給我們最大的啟示。在當(dāng)今醫(yī)院科技成果轉(zhuǎn)化工作中，也是值得借鑒并復(fù)制的商業(yè)模式。
【關(guān)鍵詞】云南白藥；醫(yī)院科技成果轉(zhuǎn)化； 商業(yè)模式
The way to success of technology achievement transformation: the inspiration that the
successful case of Yunnan Baiyao brought us
Duan Miao Yang Han
【Abstract】 The success of Yunnan Baiyao proved the following fact: Through innovation, rebuilding of consumption pattern and utilizing proper propagation means, an old brand can not only adapt to the fierce modern market competition, but can also achieve remarkable growth. This is the greatest inspiration that the case of Yunnan Baiyao can give us. In the nowaday hospital technology achievement transformation, this is a commercial pattern that is worthy of reference and replication.
【Keyword】 Yunnan Baiyao;hospital technology achievement transformation; commercial pattern
【中圖分類號(hào)】F274【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】1008-6455（2011）06-0478-02
1 引言
目前，我國(guó)科技成果轉(zhuǎn)化困難，據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)科技成果每年取得3萬(wàn)余項(xiàng)中，僅20%成果被轉(zhuǎn)化并批量生產(chǎn)，真正形成規(guī)模的也只有5%左右，85%醫(yī)藥生產(chǎn)面臨產(chǎn)品劑型和發(fā)展路徑老化，新品匱乏的局面，從而造成了一邊是市場(chǎng)遍尋不到好的醫(yī)藥科研成果，另一邊是科研人員抱著所謂的傳統(tǒng)“金磚”無(wú)從轉(zhuǎn)手，轉(zhuǎn)化率十分低，科技成果與經(jīng)濟(jì)效益脫節(jié)問(wèn)題長(zhǎng)期存在，加強(qiáng)醫(yī)院科技成果轉(zhuǎn)化工作迫在眉睫。老字號(hào)云南白藥的成果科技成果轉(zhuǎn)型經(jīng)典案例，給了我們很大的啟發(fā)，它的成功之路正是解決當(dāng)今科技成果轉(zhuǎn)化困難的的一劑良藥。
十年間，云南白藥經(jīng)歷了大刀闊斧的改革，走出了一度看似難以克服的困境，構(gòu)建起全新的經(jīng)營(yíng)模式，憑借百年秘方的盛名和差異競(jìng)爭(zhēng)，充分實(shí)踐了老民族品牌與新?tīng)I(yíng)銷理念的創(chuàng)新結(jié)合，營(yíng)業(yè)收入從2.32億元躍升至71.7億元；凈利潤(rùn)從0.34億元增至6億元；市值從21億元躍升至323億元，十年來(lái)一直保持30%以上的年增長(zhǎng)率。
一直以來(lái)，云南白藥專注于止血療傷用藥市場(chǎng)，但這個(gè)市場(chǎng)空間十分有限，即使白藥產(chǎn)品100%占領(lǐng)市場(chǎng)，也無(wú)法實(shí)現(xiàn)銷售收入的爆發(fā)式增長(zhǎng)。因此，云南白藥沒(méi)有止步于傳統(tǒng)領(lǐng)域，而是積極尋求突圍的新方向。
2005年，企業(yè)決策層提出了“穩(wěn)中央，突兩翼”的長(zhǎng)遠(yuǎn)戰(zhàn)略規(guī)劃，在保持白藥散劑、膠囊、氣霧劑和宮血寧四大中央藥品業(yè)務(wù)穩(wěn)步增長(zhǎng)的前提下，企業(yè)將觸角伸向了日化用品行業(yè)和材料科學(xué)領(lǐng)域， 作為企業(yè)的“兩翼”輔助發(fā)展。配合企業(yè)戰(zhàn)略布局，云南白藥逐步形成三大事業(yè)部運(yùn)作的格局，分別作為“中央”的藥品事業(yè)部，和作為“兩翼”的健康產(chǎn)品事業(yè)部、透皮產(chǎn)品事業(yè)部。依托良好的外部發(fā)展環(huán)境和內(nèi)部產(chǎn)能硬件的升級(jí)、人才軟件的更新，企業(yè)正以全新的面貌，蓄積民族醫(yī)藥品牌與國(guó)際醫(yī)藥巨頭對(duì)話對(duì)峙的巨大能量。
2 云南白藥成功轉(zhuǎn)型之路
2.1 傳統(tǒng)產(chǎn)品下運(yùn)作新產(chǎn)品:云南白藥產(chǎn)品在市場(chǎng)中存在三方面的問(wèn)題：一是產(chǎn)品雖然好但是定位低端。賣了100年的云南，療效有口皆碑，但散劑包裝給消費(fèi)者一種民間偏方的低端形象，導(dǎo)致市場(chǎng)價(jià)格與內(nèi)在價(jià)值關(guān)聯(lián)度不高；二是產(chǎn)品市場(chǎng)邊界狹窄。消費(fèi)者對(duì)于白藥認(rèn)識(shí)的人只局限在快速止血功能上，對(duì)于其他功效了解甚少，加之散劑包裝在使用上不方便，相應(yīng)的西藥止血療傷藥物發(fā)展迅速，一般消費(fèi)者對(duì)云南白藥的關(guān)注度逐年降低；三是產(chǎn)品形象老化。滄桑百年，云南白藥產(chǎn)品形象開(kāi)始老化，30歲以下，知道云南白藥的不超過(guò)50%;而在45歲以上者，情況完全不一樣，對(duì)云南白藥產(chǎn)品大加贊賞，還能講出許多關(guān)于白藥的故事和傳說(shuō)。如果不從產(chǎn)品形態(tài)上進(jìn)行革新，“云南白藥”這個(gè)響亮的名字只會(huì)淹沒(méi)在歷史的洪流中，淡出人們的視線，走向衰亡。
為了改變這一局面，云南白藥的選擇的切入點(diǎn)是口腔護(hù)理產(chǎn)品，從牙膏做起。云南白藥牙膏2004年開(kāi)始在云南市場(chǎng)內(nèi)銷售，2005年向全國(guó)范圍拓展。獨(dú)特的產(chǎn)品賣點(diǎn)和高端品質(zhì)使得產(chǎn)品上市之初就展示了旺盛的生命力和巨大的市場(chǎng)潛力。因?yàn)榘姿幘哂械锰飒?dú)厚的優(yōu)勢(shì)，活血和美白是它的兩大特色，從而又進(jìn)軍了藥妝領(lǐng)域，與其他民間配方相結(jié)合，產(chǎn)品效果大大提升，從而開(kāi)辟了國(guó)內(nèi)國(guó)際市場(chǎng)。
2.2 改變傳統(tǒng)劑型和材料科學(xué)相結(jié)合:透皮技術(shù)在國(guó)外比較成熟，但是在國(guó)內(nèi)尚處于起步階段。所謂“透皮”，是人體吸收藥物的三大主要途徑之一。白藥起初產(chǎn)品只有云南白藥膏和云南白藥創(chuàng)可貼，當(dāng)時(shí)膏藥只有五片裝的包裝形式，創(chuàng)可貼只有便攜型和經(jīng)濟(jì)型。隨著產(chǎn)品拓展，白藥運(yùn)用“透皮”技術(shù)，使得膏藥創(chuàng)可貼的材料，規(guī)格，型號(hào)都有了突破式發(fā)展，以“含藥透皮吸收”作為制勝根本。
2.3 產(chǎn)品形態(tài)上創(chuàng)新:云南白藥氣霧劑和傳統(tǒng)的氣霧劑相比較，由一白一紅兩瓶組成，作用分別為止血和鎮(zhèn)痛，特點(diǎn)鮮明，辨識(shí)度很高，其中白瓶為噴霧式白藥散劑，紅瓶是保 險(xiǎn)液，這里的保險(xiǎn)液是由傳統(tǒng)的白藥“保險(xiǎn)子”衍生出來(lái)的，是產(chǎn)品的競(jìng)爭(zhēng)堡壘所在。
2.4 慎重選擇合作伙伴謀求更大發(fā)展:目前白藥在商談和運(yùn)作的項(xiàng)目主要有兩個(gè)，一個(gè)是由北京骨科專家發(fā)起，建立中醫(yī)療養(yǎng)和西醫(yī)檢測(cè)相結(jié)合的治療平臺(tái)――云南白藥骨傷科醫(yī)院;另一個(gè)邀請(qǐng)知名大學(xué)的營(yíng)養(yǎng)學(xué)、中醫(yī)治療專家打造一個(gè)弘揚(yáng)民族中醫(yī)中藥文化，養(yǎng)生療養(yǎng)的健康平臺(tái)。白藥正在運(yùn)作的項(xiàng)目就是提供一個(gè)系統(tǒng)的研發(fā)平臺(tái)，把這些用藥方式創(chuàng)新性地結(jié)合起來(lái)，通過(guò)這種方式挖掘中藥的潛力，即占領(lǐng)了中藥消費(fèi)養(yǎng)生新領(lǐng)域的制高點(diǎn)，又將為中醫(yī)藥事業(yè)注入新的活力，推動(dòng)我國(guó)中醫(yī)中藥事業(yè)的不斷發(fā)展。
近幾年有兩家大的跨國(guó)制藥企業(yè)正與白藥在合作細(xì)節(jié)上做進(jìn)一步溝通，共同開(kāi)拓市場(chǎng)，使得更多科技成果得到成功轉(zhuǎn)化。
3 借鑒云南白藥成功案例轉(zhuǎn)化本院科技成果
3.1 科研與市場(chǎng)需求相結(jié)合:科技成果轉(zhuǎn)化最終要使產(chǎn)品變成商品，進(jìn)入市場(chǎng)，因此，市場(chǎng)情況直接決定成果轉(zhuǎn)化的成敗，本院科研人員在考慮臨床需要的同時(shí)多作市場(chǎng)調(diào)查，了解市場(chǎng)需求，摸準(zhǔn)市場(chǎng)脈搏，讓成果具有前景，具有生命力。一是研究與醫(yī)療市場(chǎng)需求結(jié)合緊密。在科研課題立項(xiàng)時(shí)，由于對(duì)技術(shù)科學(xué)合理的評(píng)估，選題以應(yīng)用為目的，開(kāi)發(fā)應(yīng)用研究較強(qiáng)，做真正具有市場(chǎng)應(yīng)用前景的項(xiàng)目；二是成果與醫(yī)療市場(chǎng)需求結(jié)合。重視其臨床應(yīng)用價(jià)值，加快成果轉(zhuǎn)化和推廣，使其價(jià)值逐漸攀升，充分利用科研資源。幾年來(lái)， 我院爭(zhēng)得國(guó)家級(jí)一類項(xiàng)目4 項(xiàng)、全軍一類項(xiàng)目9項(xiàng)、二類項(xiàng)目19項(xiàng)，使我院承辦一類項(xiàng)目的總數(shù)居于全軍總醫(yī)院之首。今年全軍僅批準(zhǔn)了91個(gè)一類項(xiàng)目，我院仍取得4個(gè)項(xiàng)目，擬定了我院《項(xiàng)目可行性報(bào)告》，其中詳細(xì)介紹了十個(gè)有待開(kāi)發(fā)的科技項(xiàng)目的作用特性，以及項(xiàng)目市場(chǎng)情況，對(duì)市場(chǎng)前景進(jìn)行了分析，使科技開(kāi)發(fā)主體更加明確，主推產(chǎn)品BAGH-1便攜式牙科綜合治療機(jī)進(jìn)入市場(chǎng)，參加八月份舉辦的第十六屆中國(guó)國(guó)際口腔設(shè)備材料展覽會(huì)暨技術(shù)交流會(huì)，并正式展出我院研制的這一設(shè)備。
3.2 加強(qiáng)與其他部門(mén)聯(lián)合:企業(yè)對(duì)市場(chǎng)的敏感性遠(yuǎn)高于醫(yī)院，醫(yī)院與企業(yè)聯(lián)合開(kāi)發(fā)研制新產(chǎn)品，可以達(dá)到“雙贏互惠”的目的。本院對(duì)一些創(chuàng)新性較強(qiáng)和良好軍地兩用前景的項(xiàng)目，一方面積極爭(zhēng)取企業(yè)早期介入，有利于吸納資金，促成企業(yè)資金與醫(yī)院技術(shù)的有機(jī)結(jié)合;另一方面是引導(dǎo)科研人員緊貼市場(chǎng)選題，促進(jìn)成果盡快出爐，走向市場(chǎng)。通過(guò)轉(zhuǎn)讓、聯(lián)合開(kāi)發(fā)和折價(jià)入股等方式加強(qiáng)同具有經(jīng)濟(jì)實(shí)力的大型醫(yī)藥企業(yè)、風(fēng)險(xiǎn)投資機(jī)構(gòu)、中介機(jī)構(gòu)和金融機(jī)構(gòu)的合作，把確有開(kāi)發(fā)價(jià)值的技術(shù)成果全面推向市場(chǎng)。強(qiáng)化企業(yè)樹(shù)立轉(zhuǎn)化主體意識(shí)，建立合理的風(fēng)險(xiǎn)投資機(jī)制。建立風(fēng)險(xiǎn)投資的綜合評(píng)價(jià)體系，通過(guò)制定科學(xué)的評(píng)估程序，在一定程度上識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)和控制風(fēng)險(xiǎn)，建立多渠道的風(fēng)險(xiǎn)投資融資體系，靈活運(yùn)用組合投資和聯(lián)合投資的策略，以分散資金投放的風(fēng)險(xiǎn)，并以此來(lái)獲得長(zhǎng)期的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。本院科技開(kāi)發(fā)辦研究開(kāi)發(fā)新項(xiàng)目以醫(yī)療市場(chǎng)需求為導(dǎo)向，加強(qiáng)醫(yī)院與企業(yè)的合作，密切科技與生產(chǎn)的聯(lián)系，盡一切可能為應(yīng)用新成果創(chuàng)造有利條件。特別是在新藥和生物技術(shù)產(chǎn)品開(kāi)發(fā)上，開(kāi)發(fā)辦積極與藥劑科取得工作上的協(xié)同合作，盡可能創(chuàng)造最大收益。
3.3 科技成果創(chuàng)新:創(chuàng)新是醫(yī)院科技發(fā)展的核心要素，只有自己創(chuàng)新的才是可靠的、扎實(shí)的、長(zhǎng)久的。本院要鼓勵(lì)科技人員積極開(kāi)展源頭創(chuàng)新工作，給他們創(chuàng)造“創(chuàng)新”環(huán)境，努力提高研究起點(diǎn)，重視他們的創(chuàng)新，為他們創(chuàng)造一個(gè)良好的，生活、工作、學(xué)術(shù)、和人際環(huán)境，實(shí)現(xiàn)知識(shí)向現(xiàn)實(shí)生產(chǎn)力的轉(zhuǎn)化，重視基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究注重與中、下游應(yīng)用開(kāi)發(fā)研究有機(jī)結(jié)合 ，使之形成足夠的技術(shù)儲(chǔ)備，為臨床應(yīng)用提供新思維、新理論、 新技術(shù)和新方法，對(duì)成熟的應(yīng)用技術(shù)研究成果要加大投入，加速其轉(zhuǎn)化的進(jìn)程。突破傳統(tǒng)的科研觀念，樹(shù)立科研開(kāi)發(fā)應(yīng)用，從實(shí)際需要，生活應(yīng)用的角度，對(duì)科技成果進(jìn)行改革創(chuàng)新，從劑型，包裝，宣傳方面都有所突破。本院相繼成功地開(kāi)展了，包括：自體骨髓移植、外周血造血干細(xì)胞移植、肝移植、心臟移植、腎移植、角膜移植、血管移植、甲狀旁腺移植等。已開(kāi)展的放射介入，腫瘤綜合治療，癲癇病的檢測(cè)、監(jiān)測(cè)、治療，各類肝病的治療，各類骨傷、骨病治療，危重病人搶救、監(jiān)護(hù)等等業(yè)務(wù)技術(shù)，均形成了本院醫(yī)療特色和優(yōu)勢(shì)。本院每年開(kāi)展上百項(xiàng)新業(yè)務(wù)、新技術(shù)，達(dá)到國(guó)內(nèi)先進(jìn)水平。
4 結(jié)論
以云南白藥的成功轉(zhuǎn)型之路作為引導(dǎo)，通過(guò)調(diào)整產(chǎn)品中的要素與時(shí)俱進(jìn)，在激烈的行業(yè)競(jìng)爭(zhēng)中，迅速突破重圍，成為同行業(yè)的領(lǐng)軍產(chǎn)品，它的成功經(jīng)驗(yàn)對(duì)于，在21世紀(jì)新的市場(chǎng)環(huán)境下發(fā)展的醫(yī)院科技成果如何轉(zhuǎn)化發(fā)展，具有一定的啟示意義，而這些經(jīng)驗(yàn)只是肥料，醫(yī)院科技成果真正要跨越式的轉(zhuǎn)化發(fā)展，迅速居于領(lǐng)先地位，必須在這些經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)上創(chuàng)新，促使科技成果轉(zhuǎn)化健康、穩(wěn)步、可持續(xù)的發(fā)展下去。
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【摘要】
介紹近年來(lái)阿魏酸的研究現(xiàn)狀，主要從從阿魏酸的理化性質(zhì)、功能、制備方法、分析方法及應(yīng)用等方面進(jìn)行了綜述。
【關(guān)鍵詞】 阿魏酸 功能 應(yīng)用
阿魏酸是普遍存在的一種酚酸，在植物細(xì)胞壁中，與多糖和木質(zhì)素交聯(lián)構(gòu)成細(xì)胞壁的一部分，是阿魏、當(dāng)歸、川芎、升麻等中藥的有效成分之一，因其具有較強(qiáng)的抗氧化活性和防腐作用而被廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、農(nóng)藥、保健品、化妝品原料和食品添加劑方面。近幾年來(lái)，在其生理活性方面廣泛深入地研究，發(fā)現(xiàn)阿魏酸及其衍生物具有抗血拴、降血脂、消炎、防癌等生物活性，激起了有關(guān)學(xué)者的興趣。有關(guān)研究證實(shí)，阿魏酸主要有兩種衍生物，即阿魏酸鈉和阿魏酸酯，這兩種衍生物基本上體現(xiàn)和保持了阿魏酸的生物學(xué)特性。
1 阿魏酸的理化性質(zhì)
阿魏酸是桂皮酸的衍生物之一，有順式和反式兩種，順式為黃色油狀物，反式為白色至微黃色結(jié)晶物，一般系指反式體，相對(duì)分子質(zhì)量194．19，熔點(diǎn)174℃。阿魏酸微溶于冷水，可溶于熱水，水溶液中穩(wěn)定性差，見(jiàn)光易分解，易溶于乙醇、甲醇、丙酮，難溶于苯、石油醚，pH穩(wěn)定性好。
2 阿魏酸的功能
2.1 抗氧化生命機(jī)體時(shí)刻都會(huì)遭受內(nèi)源或外源性活性氧類的侵襲，從而誘發(fā)一系列疾病，如動(dòng)脈粥樣硬化、癌癥、白內(nèi)障等；同時(shí)，皮膚衰老、皺紋的產(chǎn)生以及色斑、老年斑的形成也與自由基有著密切的聯(lián)系，因此抗氧化損傷凈化自由基是防治這些疾病的關(guān)鍵［1］。研究表明，阿魏酸具有很好的抗氧化活性，對(duì)過(guò)氧化氫、超氧自由基、羥自由基、過(guò)氧化亞硝基都有強(qiáng)烈的清除作用［2］。
阿魏酸不僅能猝滅自由基，而且能調(diào)節(jié)人體生理機(jī)能，抑制產(chǎn)生自由基的酶，促進(jìn)清除自由基的酶的產(chǎn)生。據(jù)報(bào)道，阿魏酸能大大增加谷胱甘肽轉(zhuǎn)硫酶和醌還原酶的活性，抑制酪氨酸酶活性，并能與膜磷脂酰乙胺結(jié)合，保護(hù)膜脂不受自由基的侵襲［3］。
阿魏酸因其強(qiáng)氧化能力和能抑制酪氨酸酶活力的作用而受到化妝品行業(yè)青睞，但其中還有另外一個(gè)原因就是阿魏酸在290～330nm附近有良好的紫外線吸收，而在305～310nm的紫外線最容易誘發(fā)皮膚色斑。所以，阿魏酸可抑制皮膚衰老、減少色斑生成以及美白皮膚，從而在化妝品中得到廣泛應(yīng)用［4］。
2.2 抗血栓阿魏酸能有效地抑制血小板凝集，并且能抑制羥色胺、血栓素樣物質(zhì)的釋放和選擇性地抑制血栓素合成酶活性，使前列腺素和血栓素的比率升高［5］，因而它具有抗血栓作用。阿魏酸主要通過(guò)以下幾種機(jī)制抑制血栓素釋放：①選擇性地抑制血栓素合成酶；②與血栓素發(fā)生拮抗作用；③通過(guò)抑制磷脂酶A2(PLA2)阻止花生四烯酸游離，從而阻斷TXA2等的生成［6］。阿魏酸抑制血小板聚集還與它能增加C-AMP水平和抑制磷酸二酯酶的活性有關(guān)。
2.3 降血脂作用在高脂飼料中添加0.2%的阿魏酸飼喂大鼠4周，老鼠血清膽固醇含量比不加阿魏酸的低得多，說(shuō)明阿魏酸能降低血脂水平。阿魏酸降脂的機(jī)理被認(rèn)為是它能競(jìng)爭(zhēng)性地抑制肝臟中羥戊酸-5-焦磷酸脫氫酶活性，即阿魏酸有抑制肝臟合成膽固醇的作用［7］。
2.4 防治冠心病阿魏酸能降低心肌缺血和耗氧量［8］，在臨床上被用于治療冠心病、心絞痛。導(dǎo)致冠心病的最主要、最基本的病因是動(dòng)脈粥樣硬化，動(dòng)脈粥樣硬化的誘因是脂質(zhì)被自由基氧化。脂質(zhì)氧化產(chǎn)物丙二醛與低密度脂蛋白生成具有細(xì)胞毒性作用的丙二醛-低密度脂蛋白，主要通過(guò)以下3個(gè)途徑導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化［3］。
① 丙二醛-低密度脂蛋白被單核細(xì)胞吞噬后，使細(xì)胞內(nèi)膽固醇代謝發(fā)生障礙，造成膽固醇積累，形成泡沫細(xì)胞。② 丙二醛-低密度脂蛋白使內(nèi)皮細(xì)胞漿發(fā)生空泡變性，漿膜皺縮，導(dǎo)致細(xì)胞損壞和死亡。血管內(nèi)皮細(xì)胞受損時(shí)，正常血管的抗血栓作用受到破壞，血小板在損傷處粘附、聚集并釋放出胞漿中的活性物質(zhì)，使血栓形成、內(nèi)膜增厚、脂質(zhì)浸潤(rùn)，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成［9］。③ 抑制前列環(huán)素產(chǎn)生，引起TXA2的升高。TXA2通過(guò)抑制腺苷酸環(huán)化酶，使血小板和血管壁平滑肌內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)減少，或做為Ca2+ 載體直接促進(jìn)Ca2+內(nèi)流和致密管系統(tǒng)的Ca2+釋放，從而促進(jìn)血小板聚集和局部血管收縮，加重內(nèi)皮細(xì)胞損傷。而前列環(huán)素能起到擴(kuò)張血管、限制血小板聚集和保護(hù)受損內(nèi)皮細(xì)胞的作用。阿魏酸能通過(guò)抑制脂質(zhì)氧化、降低血清中膽固醇含量和抗血栓作用而防治動(dòng)脈粥樣硬化，從而治療冠心?。?，9，10，11］。
2.5 抗菌消炎阿魏酸對(duì)感冒病毒、呼吸道合胞體病毒(RSV)和艾滋病病毒都有顯著抑制作用。
Hirabayashi等將老鼠巨嗜細(xì)胞RAW264．7用流行性感冒病毒感染，發(fā)現(xiàn)采用阿魏酸和異阿魏酸處理時(shí)，干擾素-γ的產(chǎn)生分別下降43％和56％ ，活體實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)同樣趨勢(shì)［11］ 。采用同一細(xì)胞系觀察阿魏酸對(duì)RSV誘導(dǎo)產(chǎn)生的炎癥蛋白一2的影響，發(fā)現(xiàn)阿魏酸能大大降低該蛋白的產(chǎn)生［12］。而阿魏酸及其衍生物對(duì)艾滋病病毒的抑制作用使它成為一種潛在的化學(xué)治療劑［13～15］。阿魏酸對(duì)病毒的抑制機(jī)理還可能與它能抑制黃嘌呤氧化酶的活性有關(guān)，因?yàn)樵撁概c一些炎癥性疾病關(guān)系密切［16］。
阿魏酸對(duì)細(xì)菌的抑制作用表現(xiàn)得更為廣譜?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，阿魏酸能抑制宋內(nèi)氏志賀氏菌、肺炎桿菌、腸桿菌、大腸桿菌、檸檬酸桿菌、綠膿桿菌等致病性細(xì)菌和11種造成食品腐敗的微生物的繁殖［17～19］ 。阿魏酸對(duì)細(xì)菌N一乙酰轉(zhuǎn)移酶有較強(qiáng)的抑制作用，這可能是其具有抗菌作用的主要原因［18，19］。
2.6 抗突變和防癌作用最近，有關(guān)阿魏酸及其衍生物抑制結(jié)腸癌、直腸癌和舌癌的報(bào)道在增加。Kawabata等［20］采用偶氮甲烷(AOM)誘導(dǎo)F334鼠產(chǎn)生結(jié)腸癌，發(fā)現(xiàn)飼喂含有500mg／kg阿魏酸的異常病灶數(shù)下降27％。另有報(bào)道，阿魏酸的抗癌活性與其能激活解毒酶如谷胱甘肽轉(zhuǎn)硫酶、醌還原酶的活性有關(guān)［21］。
除了以上介紹的功能外，阿魏酸還具有免疫調(diào)節(jié)［21］、提高活力、治療男性不育［22］和清除亞硝酸鹽等作用［23］。
3 阿魏酸的制備方法
阿魏酸可通過(guò)化學(xué)合成和從植物材料中提取獲得。
3.1 化學(xué)合成阿魏酸化學(xué)合成多以香蘭醛和丙二酸為原料，以無(wú)水吡啶為溶劑，哌啶作催化劑，通過(guò)縮合反應(yīng)獲得。但該法存在明顯缺陷，因?yàn)樗@得的阿魏酸是順式和反式阿魏酸的混合物，且反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)(可長(zhǎng)達(dá)3周)，溶劑用量大，產(chǎn)率也很低［24］。
3.2 從植物中提取可通過(guò)3條途徑從植物中獲得阿魏酸：①?gòu)陌⑽核崤c一些小分子的結(jié)合物中獲得；②從植物細(xì)胞壁中獲得；③通過(guò)組織培養(yǎng)獲得。米糠中的醇提物中含有多種甾醇和萜類的阿魏酸酯，其中最典型的物質(zhì)是γ-谷維素，它占米糠油的1.5％ ～2.8％ 。目前生產(chǎn)高純度反式阿魏酸的工業(yè)化方法就是將谷維素在90～100℃ 溫度下采用氫氧化鈉或氫氧化鉀水解8h，而后用硫酸將pH值調(diào)至酸性以沉淀出阿魏酸。
植物細(xì)胞壁是阿魏酸的最重要來(lái)源。研究表明，堿和微生物產(chǎn)生的阿魏酸酯酶可將結(jié)合于細(xì)胞壁上的阿魏酸游離出來(lái)。一般認(rèn)為，采用4％的氫氧化鈉在通氮條件下常溫反應(yīng)24h可釋放出細(xì)胞壁中的所有阿魏酸。由于堿解法耗時(shí)太長(zhǎng)，該法過(guò)去僅限于分析細(xì)胞壁物質(zhì)中的阿魏酸含量。最近，我們通過(guò)提高提取溫度，并加入適合的保護(hù)劑，發(fā)現(xiàn)0．5％的氫氧化鈉濃度在較短時(shí)間內(nèi)就能將麥麩中大部分阿魏酸游離出來(lái)［25］，為堿解法的實(shí)際應(yīng)用提供了可能。
阿魏酸酯酶(EC 3．1．1．1)是指能將阿魏酸甲酯、低聚糖阿魏酸酯和多糖阿魏酸酯中阿魏酸游離出來(lái)的一種酶［26］。真菌、細(xì)菌和酵母都能分泌阿魏酸酯酶。由于微生物在分泌阿魏酸酯酶的同時(shí)還分泌一些降解阿魏酸的酶系，目前采用微生物直接作用于細(xì)胞壁物質(zhì)如蔗渣、麥麩等制備阿魏酸還未進(jìn)入工業(yè)化生產(chǎn)水平，但在阿魏酸酯酶的研究上已進(jìn)行了一些卓有成效的工作。①篩選了一批能高效分泌阿魏酸酯酶的微生物；②對(duì)該酶的酶學(xué)特性進(jìn)行了詳細(xì)研究，如酶的結(jié)構(gòu)、最適溫度、最適pH值及影響酶穩(wěn)定性的其它因素；③探討了阿魏酸酯酶與一些多糖降解酶的協(xié)同作用；④探討了微生物產(chǎn)酶的影響因素和酶的工業(yè)化分離方法。今后，如果能在優(yōu)化微生物產(chǎn)酶工藝上開(kāi)展更多的研究，即可推動(dòng)酶法制備阿魏酸的工業(yè)化生產(chǎn)。
采用植物組織培養(yǎng)法也是獲得阿魏酸的一條重要途徑。一些研究表明，對(duì)某些植物進(jìn)行組織培養(yǎng)能使之產(chǎn)生較高產(chǎn)量的阿魏酸衍生物。如對(duì)糖甜菜、玉米進(jìn)行細(xì)胞懸浮培養(yǎng)能獲得水溶性的阿魏酸葡萄糖酯、阿魏酸蔗糖酯等［27］，含量高者可達(dá)20．0 μmol／g愈傷組織(干重)。采用筋骨草進(jìn)行組織培養(yǎng)產(chǎn)生的阿魏酸量更高，達(dá)150 mg/L培養(yǎng)液，且大部分為游離阿魏酸［28］?？梢?jiàn)組織培養(yǎng)法也是生產(chǎn)天然反式阿魏酸的一條重要途徑。
4 阿魏酸的分析方法
4.1 高效液相色譜法用高效液相色譜法測(cè)定阿魏酸的含量，方法簡(jiǎn)單快速、結(jié)果準(zhǔn)確、精密度高。其流動(dòng)系統(tǒng)文獻(xiàn)報(bào)道多采用酸性系統(tǒng)，主要有甲醇-水-磷酸系統(tǒng)、甲醇-水-冰乙酸系統(tǒng)、甲醇-乙腈-水-冰乙酸系統(tǒng)等，適當(dāng)調(diào)整甲醇用量，可使阿魏酸與雜質(zhì)峰分離度符合要求。
4.2 薄層掃描法薄層掃描法也是常用的阿魏酸含量測(cè)定方法之一。該法快速、靈敏，但其靈敏度仍不夠理想。
4.3 高效毛細(xì)管電泳法毛細(xì)管電泳是目前應(yīng)用最廣泛的毛細(xì)管電泳的分離模式。其特點(diǎn)是簡(jiǎn)單、高效、快速、樣品用量小、易自動(dòng)化操作。
5 阿魏酸的應(yīng)用及展望
5.1 醫(yī)藥品應(yīng)用我國(guó)的某些中藥材富含阿魏酸，如當(dāng)歸、川芎等，通常以阿魏酸作為有效成分來(lái)評(píng)價(jià)這些藥材的優(yōu)劣?，F(xiàn)在已知阿魏酸及其衍生物有抗血栓形成、抗炎、止痛、抗紫外線輻射及抗自由基，以及調(diào)節(jié)人體免疫功能的作用，阿魏酸除了能有效降低人體血液粘度，清除血管壁血脂的沉積，促進(jìn)血液微循環(huán)使皮膚得到滋養(yǎng)外，還能有效調(diào)節(jié)內(nèi)分泌，降低皮膚色素的沉積，從而有助于皮膚抗衰老［29］。
5.2 食品應(yīng)用阿魏酸在我國(guó)保健品中的知名度首推深圳“太太口服液”，該產(chǎn)品標(biāo)出的功效成分就是阿魏酸。一般情況下，阿魏酸在食品中的應(yīng)用，主要是作為食品抗氧化劑而得到使用的。如添加在面條、肉制品中等，可明顯提高食品的品質(zhì)。此外，如與V 、Vc并用，則有較強(qiáng)的協(xié)同作用，抗氧化效果更好。
5.3 化妝品應(yīng)用阿魏酸能改善皮膚品質(zhì)，使其細(xì)膩、光澤、富有彈性，因其具有兩大特點(diǎn)而被化妝品行業(yè)所青睞，一是在290～330 nm附近有良好的紫外線吸收，而305～315 nm的紫外線最易誘發(fā)皮膚紅斑。二是阿魏酸有很強(qiáng)的抗氧化作用，并有抑制酪氨酸酶的作用，從而起到抑制皮膚老化、美白皮膚的效果［30］。
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〔關(guān)鍵詞〕金磚國(guó)家；OECD 高技術(shù)產(chǎn)品；出口競(jìng)爭(zhēng)力；面板模型
〔中圖分類號(hào)〕F4〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕〔文章編號(hào)〕1008-2689（2017）02-0081-07
一、 引 言
以巴西、俄羅斯、印度、中國(guó)、南非組成的金磚國(guó)家（BRICS）為代表的新興經(jīng)濟(jì)體已逐漸成為世界經(jīng)濟(jì)的領(lǐng)頭羊，其資源優(yōu)勢(shì)和體制優(yōu)勢(shì)愈來(lái)愈明顯。隨著世界經(jīng)濟(jì)一體化的提高，國(guó)際市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)日趨激烈，突出表現(xiàn)為科技尤其是高技術(shù)的競(jìng)爭(zhēng)。高技術(shù)產(chǎn)品出口對(duì)推動(dòng)產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)升級(jí)，經(jīng)濟(jì)增長(zhǎng)方式轉(zhuǎn)變具有重要意義，是衡量一個(gè)國(guó)家科技實(shí)力、經(jīng)濟(jì)實(shí)力和出口實(shí)力的重要指標(biāo)。因此，近年來(lái)，金磚國(guó)家開(kāi)始日漸重視高技術(shù)產(chǎn)品出口競(jìng)爭(zhēng)力的發(fā)展。
經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織（OECD）目前共有34個(gè)成員國(guó)，隨著OECD國(guó)家市場(chǎng)的日益擴(kuò)大與完善，逐漸成為“金磚國(guó)家”高技術(shù)產(chǎn)品的主要出口目標(biāo)市場(chǎng)。但是，金磚國(guó)家對(duì)OECD國(guó)家高技術(shù)產(chǎn)品的出口還存在很多問(wèn)題，高技術(shù)產(chǎn)品出口水平低，出口結(jié)構(gòu)不均衡。因此，比較分析金磚國(guó)家對(duì)OECD國(guó)家高技術(shù)產(chǎn)品出口現(xiàn)狀及其影響因素，不僅是重要的研究課題，更是發(fā)展金磚國(guó)家高技術(shù)產(chǎn)品出口實(shí)力，提升中國(guó)高技術(shù)產(chǎn)品在OECD市場(chǎng)上國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力的需要。
關(guān)于高技術(shù)產(chǎn)品的界定，鑒于經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織公布的目錄具有更廣泛的國(guó)際可比性，更加適用于高技術(shù)產(chǎn)品的國(guó)際市場(chǎng)，因此，本文將采用OECD分類方法。文中選取國(guó)際貿(mào)易標(biāo)準(zhǔn)分類（SITC）第三版高技術(shù)產(chǎn)品出口數(shù)據(jù)以及聯(lián)合國(guó)商貿(mào)局統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析整理。
二、 相關(guān)理論概述及文獻(xiàn)綜述
競(jìng)爭(zhēng)力問(wèn)題的研究起源于20世紀(jì)70年代末80年代初的歐美。1979年美國(guó)貿(mào)易協(xié)定規(guī)定總統(tǒng)應(yīng)向國(guó)會(huì)報(bào)告影響美國(guó)廠商在世界市場(chǎng)上競(jìng)爭(zhēng)力的因素，提出增強(qiáng)美國(guó)競(jìng)爭(zhēng)力的政策。在1986年世界經(jīng)濟(jì)論壇發(fā)表《關(guān)于國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)能力的報(bào)告》，初步形成關(guān)于國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力研究的理論、原t、評(píng)估方法和指標(biāo)體系等。自從1990年，世界經(jīng)濟(jì)論壇和瑞士洛桑國(guó)際管理與發(fā)展學(xué)院合作出版年度《國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力研究報(bào)告》以來(lái)，國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力便成為各國(guó)衡量其競(jìng)爭(zhēng)地位的重要因素。
對(duì)于進(jìn)行高技術(shù)產(chǎn)品出口競(jìng)爭(zhēng)力的比較方法，房鈺人用國(guó)際市場(chǎng)占有率（International Market Share Index）測(cè)算了中國(guó)汽車產(chǎn)業(yè)競(jìng)爭(zhēng)力現(xiàn)狀[1]。陳海波與王昕言基于R&D視角，運(yùn)用聚類分析法對(duì)中國(guó)高技術(shù)產(chǎn)品出口競(jìng)爭(zhēng)力進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)[2]。劉俏和黃建忠[3]以及劉容欣[4]都采用貿(mào)易競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)（TC）指數(shù)進(jìn)行分析，其中劉俏運(yùn)用該指數(shù)縱向比較了“金磚五國(guó)”服務(wù)貿(mào)易各部門(mén)的競(jìng)爭(zhēng)力，劉榮欣不僅測(cè)算了TC指數(shù)，還采用ITC的國(guó)際貿(mào)易數(shù)據(jù)庫(kù)測(cè)算了顯示性比較優(yōu)勢(shì)指數(shù)（RCA）。杜莉、謝皓采用出口相似度（ESI）指數(shù)以及轉(zhuǎn)移份額分析法對(duì)中國(guó)與主要競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手對(duì)美高技術(shù)產(chǎn)品出口競(jìng)爭(zhēng)力進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)中國(guó)高技術(shù)產(chǎn)品在美國(guó)市場(chǎng)上主要面臨來(lái)自發(fā)展中國(guó)家的競(jìng)爭(zhēng)，中國(guó)具有明顯的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，但存在核心技術(shù)缺失、出口結(jié)構(gòu)不均衡等問(wèn)題[5]。
對(duì)于高技術(shù)產(chǎn)品出口競(jìng)爭(zhēng)力的影響因素分析，江小娟以北京49家外商投資高技術(shù)企業(yè)為樣本，從股權(quán)結(jié)構(gòu)、技術(shù)水平及產(chǎn)品出口等方面分析了外商投資企業(yè)的地位和作用，認(rèn)為外商直接投資（FDI）對(duì)中國(guó)高技術(shù)產(chǎn)品出口有非常重要的推動(dòng)作用[6]。英國(guó)學(xué)者Dunning系統(tǒng)闡述了FDI的進(jìn)入可以從資源、企業(yè)家才能、效率、稅收、國(guó)際收支、經(jīng)濟(jì)一體化以及政治、社會(huì)和文化等多個(gè)方面對(duì)東道國(guó)的貿(mào)易競(jìng)爭(zhēng)力產(chǎn)生影響[7]。Dosi[8]，Wakelin[9]以及彭中文[10]都認(rèn)為R&D投入對(duì)高新技術(shù)產(chǎn)品出口有一定推動(dòng)作用。Helpman認(rèn)為科技進(jìn)步對(duì)國(guó)際貿(mào)易有顯著影響，不僅可以改變貿(mào)易方式，還能降低貿(mào)易成本，擴(kuò)大世界總貿(mào)易量[11]。
三、 金磚國(guó)家對(duì)OECD國(guó)家高技術(shù)產(chǎn)品出口競(jìng)爭(zhēng)力分析
對(duì)金磚國(guó)家對(duì)OECD國(guó)家高技術(shù)產(chǎn)品出口現(xiàn)狀進(jìn)行分析，并從兩個(gè)方面量化分析金磚國(guó)家對(duì)OECD國(guó)家高技術(shù)產(chǎn)品出口競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。通過(guò)出口相似度指數(shù)（ESI）分析金磚國(guó)家在OECD市場(chǎng)上高技術(shù)產(chǎn)品的相似程度，進(jìn)一步分析其競(jìng)爭(zhēng)性與互補(bǔ)性；通過(guò)顯性比較優(yōu)勢(shì)指數(shù)（RCA）對(duì)金磚國(guó)家高技術(shù)產(chǎn)品出口競(jìng)爭(zhēng)力進(jìn)行分析，并對(duì)同類優(yōu)勢(shì)產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng)強(qiáng)弱進(jìn)行比較。
（一） 金磚國(guó)家對(duì)OECD國(guó)家高技術(shù)產(chǎn)品出口現(xiàn)狀分析
從出口總值來(lái)看，2000年到2011年間，巴西對(duì)OECD國(guó)家高技術(shù)產(chǎn)品出口的波動(dòng)幅度較大；俄羅斯出口比較穩(wěn)定，均在10億到25億美元之間；印度與中國(guó)高技術(shù)產(chǎn)品出口額呈現(xiàn)顯著上升的趨勢(shì)；南非對(duì)OECD國(guó)家高技術(shù)產(chǎn)品出口呈現(xiàn)緩慢上升趨勢(shì)，但高技術(shù)貿(mào)易總值相對(duì)其他金磚國(guó)家較少。其中中國(guó)是金磚五國(guó)中對(duì)OECD國(guó)家出口高技術(shù)產(chǎn)品貿(mào)易額最大的國(guó)家。
從出口結(jié)構(gòu)來(lái)看，2000到2011年間，巴西是單一出口結(jié)構(gòu)，對(duì)OECD國(guó)家高技術(shù)產(chǎn)品的出口以航空航天產(chǎn)品為主（61%），巴西國(guó)土面積居世界第五位，經(jīng)濟(jì)發(fā)展和國(guó)防需要給巴西發(fā)展航空工業(yè)帶來(lái)廣闊的市場(chǎng)。中國(guó)對(duì)OECD高技術(shù)產(chǎn)品出口主要是以計(jì)算機(jī)及辦公設(shè)備（53%）和電子技術(shù)通訊設(shè)備（33%）為主，體現(xiàn)了中國(guó)制造的優(yōu)勢(shì)，也體現(xiàn)了中國(guó)高技術(shù)產(chǎn)品出口不平衡的特點(diǎn)。南非、俄羅斯與印度三國(guó)類似，以三大支柱產(chǎn)業(yè)為主。南非對(duì)于化學(xué)品出口量的持續(xù)增長(zhǎng)，主要得益于南部非洲發(fā)展共同體國(guó)家對(duì)磷肥的需求，它的不可替代性以及南非當(dāng)?shù)亓椎V儲(chǔ)量的豐富性促進(jìn)南非化學(xué)品產(chǎn)業(yè)的發(fā)展?；ぎa(chǎn)業(yè)是印度最古老的產(chǎn)業(yè)之一，是印度工業(yè)和農(nóng)業(yè)發(fā)展的中堅(jiān)力量，與此同時(shí)，印度的制藥產(chǎn)業(yè)正在快速發(fā)展，價(jià)值400億美元的醫(yī)藥正在申請(qǐng)專利。
（二） 基于出口相似度指數(shù)的競(jìng)爭(zhēng)性與互補(bǔ)性分析
由于金磚國(guó)家對(duì)OECD國(guó)家高技術(shù)產(chǎn)品出口結(jié)構(gòu)存在差異，通過(guò)金磚國(guó)家貿(mào)易總額不能夠全面反映各國(guó)高技術(shù)產(chǎn)品在OECD國(guó)家市場(chǎng)上的競(jìng)爭(zhēng)程度，為此引入出口相似度指數(shù)（ESI）。出口相似度指數(shù)可以在商品域和市場(chǎng)域（出口目的地）內(nèi)測(cè)到，是由Finger和Kreinin 最先提出，用以衡量任意兩國(guó)在第三方市場(chǎng)上出口產(chǎn)品的相似程度，其計(jì)算公式為：
在公式中，ESI表示出口相似度指數(shù)，XI ac ，XI bc分別表示a、b國(guó)向共同市場(chǎng)c國(guó)出口I產(chǎn)品的總值，Xac ， Xbc 分別表示a、b國(guó)向共同市場(chǎng)c國(guó)的所有產(chǎn)品出口總值。若ESI=0，表明a、b兩國(guó)向c國(guó)商品出口結(jié)構(gòu)完全不同；若ESI=100，表明a、b兩國(guó)向c國(guó)產(chǎn)品出口結(jié)構(gòu)完全相同。ESI越大，說(shuō)明a、b兩國(guó)向c國(guó)出口的商品結(jié)構(gòu)越相似，ESI變動(dòng)范圍介于0到100之間[12]。
本文計(jì)算2000年到2011年的出口相似度指數(shù)，比較中國(guó)與其他金磚國(guó)家在OECD國(guó)家市場(chǎng)高技術(shù)產(chǎn)品出口相似度。
由圖1可知，中國(guó)與其他金磚四國(guó)在2000年到2011年間出口相似度指數(shù)不高。2006年之前，中巴指數(shù)最高；2004年以及2006年之后，中印指數(shù)最高。從總體來(lái)看，2000年到2011年間，ESI最高值出現(xiàn)在2002年的中巴指數(shù)，說(shuō)明中巴在OECD國(guó)家市場(chǎng)中存在5.12%的同類高技術(shù)產(chǎn)品的出口，存在一定的競(jìng)爭(zhēng)性，但此后中巴兩國(guó)出口的同類高技術(shù)產(chǎn)品比例降低，互補(bǔ)性增強(qiáng)。對(duì)于中印ESI指數(shù)，總體呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，兩國(guó)出口到OECD市鏨系母嘸際醪品相似度逐漸增高，競(jìng)爭(zhēng)性增強(qiáng)。中南與中俄的ESI指數(shù)也呈現(xiàn)下降態(tài)勢(shì)，總體所占的比值較低，說(shuō)明中國(guó)與南非以及俄羅斯在OECD市場(chǎng)上出口的高技術(shù)產(chǎn)品相似度低，出口商品結(jié)果性差異大，互補(bǔ)性強(qiáng)。
綜上分析，金磚國(guó)家在OECD市場(chǎng)中，中國(guó)與其他金磚國(guó)家高技術(shù)產(chǎn)品出口存在一定競(jìng)爭(zhēng)性，但總體相似度指數(shù)較低，各自高技術(shù)產(chǎn)品出口的結(jié)構(gòu)性差異較大，中國(guó)與其他金磚四國(guó)在OECD市場(chǎng)上互補(bǔ)性較強(qiáng)。因此需進(jìn)一步分析金磚國(guó)家各自的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，找尋影響金磚國(guó)家出口到OECD國(guó)家高技術(shù)產(chǎn)品的因素，在發(fā)揮自身優(yōu)勢(shì)的同時(shí)，積極促進(jìn)金磚國(guó)家之間的進(jìn)一步合作，為金磚國(guó)家更好的促進(jìn)高技術(shù)產(chǎn)品對(duì)OECD國(guó)家的出口提供借鑒。
（三） 基于RCA指數(shù)的金磚國(guó)家高技術(shù)產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng)力分析
顯性比較優(yōu)勢(shì)指數(shù)，簡(jiǎn)稱RCA指數(shù)，是分析一個(gè)國(guó)家或地區(qū)的某種產(chǎn)品是否具有比較優(yōu)勢(shì)時(shí)常使用的測(cè)度指標(biāo)。其含義是：一個(gè)國(guó)家某種出口商品占該國(guó)出口總值的比重與世界該類商品占世界出口總值的比重二者之間的比率。該指標(biāo)剔除了國(guó)家總量波動(dòng)和世界總量波動(dòng)的影響，可以較好的反映一個(gè)國(guó)家某一產(chǎn)業(yè)的出口與世界平均出口水平比較下的相對(duì)優(yōu)勢(shì)。計(jì)算公式為：
本文為了說(shuō)明金磚五國(guó)的高技術(shù)產(chǎn)品在OECD國(guó)家市場(chǎng)上的競(jìng)爭(zhēng)力，對(duì)RCA做如下變形：
其中，RCAic為i國(guó)高技術(shù)產(chǎn)品在OECD市場(chǎng)上的顯示性比較優(yōu)勢(shì)指數(shù)；Xic為i國(guó)對(duì)OECD市場(chǎng)各類高技術(shù)產(chǎn)品出口額；Xi為i國(guó)對(duì)OECD市場(chǎng)的貨物總出口額；Ic為OECD國(guó)家各類高技術(shù)產(chǎn)品總進(jìn)口；I為OECD國(guó)家貨物總進(jìn)口[14]。
當(dāng)一國(guó)RCA指數(shù)大于25，則表明該國(guó)該產(chǎn)業(yè)具有極強(qiáng)的國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力；RCA指數(shù)介于125―25之間，表明該國(guó)該產(chǎn)業(yè)具有很強(qiáng)的國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力；RCA指數(shù)介于08―125之間，則認(rèn)為該國(guó)該產(chǎn)業(yè)具有較強(qiáng)的國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力；RCA小于08，則表明該國(guó)該產(chǎn)業(yè)的國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力較弱。本文計(jì)算2006年到2010年的顯性比較優(yōu)勢(shì)指數(shù)，測(cè)算金磚國(guó)家九類高技術(shù)產(chǎn)品在OECD市場(chǎng)上的國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力。
縱觀金磚五國(guó)，中國(guó)在九類高技術(shù)產(chǎn)品中，有競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)的領(lǐng)域高達(dá)五類，明顯領(lǐng)先其他國(guó)家，主要集中在電子計(jì)算機(jī)、機(jī)械儀器以及化學(xué)方面，體現(xiàn)出“中國(guó)制造”的優(yōu)勢(shì)；巴西在OECD市場(chǎng)上的競(jìng)爭(zhēng)力次之，占據(jù)三個(gè)領(lǐng)域，具體表現(xiàn)為航空航天類、化學(xué)品以及軍事武器類；印度在OECD市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)力排名第三，主要表現(xiàn)在醫(yī)藥品及化學(xué)品方面；俄羅斯與南非在OECD市場(chǎng)中的競(jìng)爭(zhēng)力最低，出口產(chǎn)品結(jié)構(gòu)單一，分別是非電力機(jī)械與化學(xué)品行業(yè)，未來(lái)應(yīng)優(yōu)化商品結(jié)構(gòu)，謀求多元化的發(fā)展。
四、 基于面板模型的金磚國(guó)家對(duì)
OECD國(guó)家高技術(shù)產(chǎn)品出口
競(jìng)爭(zhēng)力影響因素分析〖BT）〗
（一） 面板數(shù)據(jù)模型介紹
面板數(shù)據(jù)含有橫截面、時(shí)間和指標(biāo)三維信息，利用面板數(shù)據(jù)模型可以構(gòu)造和檢驗(yàn)比以往單獨(dú)使用橫截面數(shù)據(jù)或時(shí)間序列數(shù)據(jù)更為真實(shí)的行為方程，可以進(jìn)行更加深入的分析。
變系數(shù)模型是Panel Data 模型的一種，除了存在個(gè)體影響外，在橫截面上還存在變化的經(jīng)濟(jì)結(jié)構(gòu)，因而結(jié)構(gòu)參數(shù)在不同橫截面單位上是不同的。由于本文研究金磚國(guó)家對(duì)OECD國(guó)家高技術(shù)產(chǎn)品出口競(jìng)爭(zhēng)力，需比較金磚五國(guó)對(duì)OECD高技術(shù)產(chǎn)品出口的影響因素，并對(duì)每個(gè)國(guó)家每個(gè)影響因素的影響程度進(jìn)行比較，即比較各截面成員間變量的影響程度。因而該模型具有較好的代表性。變系數(shù)模型的一般表達(dá)式為：
（二） 變量選取與數(shù)據(jù)處理
影響高技術(shù)產(chǎn)品出口競(jìng)爭(zhēng)力的因素較多，而大多數(shù)的學(xué)者均分析一個(gè)國(guó)家或地區(qū)的高技術(shù)產(chǎn)品出口競(jìng)爭(zhēng)力影響因素，而未能比較多個(gè)國(guó)家或地區(qū)在某一市場(chǎng)上高技術(shù)產(chǎn)品出口競(jìng)爭(zhēng)力的影響因素。高技術(shù)產(chǎn)品是否具有競(jìng)爭(zhēng)力主要體現(xiàn)在兩個(gè)方面：一方面是它的市場(chǎng)地位即該類產(chǎn)品的市場(chǎng)占有量，另一方面是銷售情況即不同國(guó)家同類產(chǎn)品的出口總額，因此，本文所選取的被解釋變量為金磚五國(guó)對(duì)OECD國(guó)家高技術(shù)產(chǎn)品出口總額（EXP）。解釋變量有外國(guó)直接投資（FDI）、居民專利申請(qǐng)量（PAT）、研發(fā)支出占GDP比例（XPD）以及教育公共開(kāi)支總額占GDP比重（PSE）。采用的數(shù)據(jù)為2000-2010年世界銀行網(wǎng)站的相關(guān)指標(biāo)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。為消除面板數(shù)據(jù)存在的異方差現(xiàn)象，減少數(shù)據(jù)的波動(dòng)，對(duì)上述序列EXP、FDI、PAT、XPD、PSE取自然對(duì)數(shù)，本文的分析工具為Eviews6.0。
得到如下表達(dá)式：
（三） 面板固定效應(yīng)變系數(shù)模型構(gòu)建
1. 單位根檢驗(yàn)
通過(guò)面板數(shù)據(jù)進(jìn)行單位根檢驗(yàn)，在LLC、IPS、ADF-Fisher、PP-Fisher檢驗(yàn)條件下均通過(guò)5%的顯著性水平，而且都是一階單整，即I（1），說(shuō)明數(shù)據(jù)平穩(wěn)，可以進(jìn)行模型建立。
2. 協(xié)整檢驗(yàn)
基于單位根檢驗(yàn)的結(jié)果發(fā)展5個(gè)變量是平穩(wěn)的，接下來(lái)要進(jìn)行協(xié)整檢驗(yàn)，本文采用Kao檢驗(yàn)，結(jié)果如下：
根據(jù)上表檢驗(yàn)結(jié)果可知，變量之間存在著長(zhǎng)期穩(wěn)定的均衡關(guān)系，其方程的回歸參差是平穩(wěn)的，可以在此基礎(chǔ)上建立回歸方程。
3. Hausman檢驗(yàn)
通過(guò)Hausman檢驗(yàn)確定面板數(shù)據(jù)模型的隨機(jī)效應(yīng)與固定效應(yīng)，Hausman檢驗(yàn)原理是先建立隨機(jī)效應(yīng)回歸表達(dá)式如下yi=α+vi+xiβ+ui，用Hausman檢驗(yàn)該模型是否是隨機(jī)效應(yīng)模型，原假設(shè)為應(yīng)建立隨機(jī)效應(yīng)模型。經(jīng)過(guò)檢驗(yàn)得到如下表，P值小于0.05，說(shuō)明拒絕原假設(shè)，建立固定效應(yīng)模型。
4. F檢驗(yàn)
其原理是確定原假設(shè)
根據(jù)其判定規(guī)則，分別構(gòu)建變系數(shù)模型、變截距模型、不變參數(shù)模型，并考慮其自由度后，根據(jù)Eviews6.0輸出的結(jié)果，對(duì)殘差平方和S1、S2、S3進(jìn)行整理，計(jì)算如下F1、F2統(tǒng)計(jì)量：
首先F2與相應(yīng)臨界值做比較，如果小于臨界值，則接受假設(shè)H2建立不變參數(shù)模型，否則用F1與相應(yīng)臨界值做比較，如果F1小于臨界值，則建立變截距模型，否則建立變系數(shù)模型。
通過(guò)三種模型的檢驗(yàn)，得到S1 =0.504707，S2 =2.781175，S3 =4.260917，已知N=5，K=4，T=11，分別計(jì)算出F1= 8.457139，F(xiàn)2=11.16354，在給定5%的顯著性水平下相應(yīng)的臨界值為
5. SUR回歸分析
橫截面的異方差與序列的自相關(guān)性是運(yùn)用面板數(shù)據(jù)模型時(shí)可能遇到的最為常見(jiàn)的問(wèn)題，此時(shí)運(yùn)用OLS可能會(huì)產(chǎn)生結(jié)果失真，因而對(duì)影響金磚五國(guó)對(duì)OECD高技術(shù)產(chǎn)品出口競(jìng)爭(zhēng)力因素分析采用不相關(guān)回歸方法 （Seemingly Unrelated Regression， SUR）來(lái)估計(jì)方程。回歸結(jié)果見(jiàn)表。
經(jīng)檢驗(yàn)，模型擬合度相當(dāng)好，金磚國(guó)家對(duì)OECD國(guó)家高技術(shù)產(chǎn)品出口總額與解釋變量存在顯著性關(guān)系。
五、 促進(jìn)中國(guó)對(duì)OECD國(guó)家高技術(shù)產(chǎn)品
出口競(jìng)爭(zhēng)力的對(duì)策建議
金磚國(guó)家對(duì)OECD國(guó)家高技術(shù)產(chǎn)品出口總值不高，結(jié)構(gòu)單一。中國(guó)與其他金磚國(guó)家在OECD市場(chǎng)上高技術(shù)產(chǎn)品出口存在一定競(jìng)爭(zhēng)性，但總體相似度指數(shù)較低，結(jié)構(gòu)性差異較大，互補(bǔ)性較強(qiáng)。金磚五國(guó)在OECD市場(chǎng)上各有優(yōu)勢(shì)，中國(guó)主要集中在電子計(jì)算機(jī)、機(jī)械儀器以及化學(xué)方面，體現(xiàn)出“中國(guó)制造”的優(yōu)勢(shì)；巴西競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)具體表現(xiàn)為航空航天類、化學(xué)品以及軍事武器類；印度主要表現(xiàn)在醫(yī)藥品及化學(xué)品方面；俄羅斯與南非在OECD市場(chǎng)中的競(jìng)爭(zhēng)力最低，出口產(chǎn)品結(jié)構(gòu)單一。
（一） 實(shí)行稅收激勵(lì)政策
由FDI指標(biāo)所示，中國(guó)與南非兩個(gè)國(guó)家不能簡(jiǎn)單斷定FDI指標(biāo)對(duì)高技術(shù)產(chǎn)品出口到OECD國(guó)家競(jìng)爭(zhēng)力的影響。但對(duì)于巴西、俄羅斯與印度來(lái)說(shuō)，外商直接投資對(duì)競(jìng)爭(zhēng)力產(chǎn)生很大影響，系數(shù)分別為019、039與013。從變系數(shù)模型回歸結(jié)果來(lái)看，俄羅斯在FDI領(lǐng)域的貢獻(xiàn)率比較高。為了吸進(jìn)外資，俄羅斯逐漸減少對(duì)外資經(jīng)營(yíng)活動(dòng)的限制，使外國(guó)投資者享受稅收的國(guó)民待遇原則。中國(guó)應(yīng)借鑒俄羅斯對(duì)高技術(shù)產(chǎn)品的稅收優(yōu)惠政策，使外資項(xiàng)目享受一定程度的優(yōu)惠，另外，可以對(duì)外資提供擔(dān)保或者融資方面的支持，積極吸引外資流入。
（二） 提高知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)
由PAT指標(biāo)可知，在巴西、俄羅斯以及南非三國(guó)，專利申請(qǐng)量不能很好的影響出口到OECD國(guó)家高技術(shù)產(chǎn)品的總額。但是印度與中國(guó)高技術(shù)產(chǎn)品出口與專利申請(qǐng)量有很大關(guān)聯(lián)，系數(shù)分別為070以及144。中國(guó)的專利申請(qǐng)量對(duì)高技術(shù)產(chǎn)品的出口貢獻(xiàn)率最大，但是，專利轉(zhuǎn)化為高技術(shù)產(chǎn)品出口的效率較低。印度對(duì)高科技發(fā)展的重視建立了非常完善的知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)制度，改進(jìn)專利申請(qǐng)審批的程序，加快專利投產(chǎn)速度。中國(guó)應(yīng)借鑒印度知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)的做法，完善專利法，提高對(duì)專利的保護(hù)力度，同時(shí)，采用一些專利激勵(lì)政策， 鼓勵(lì)企業(yè)積極采用專利，提高專利投產(chǎn)率。
（三） 進(jìn)行科技體制創(chuàng)新改革
對(duì)于XPD指標(biāo)，金磚五國(guó)都表現(xiàn)出比較高的顯著性。其中南非對(duì)研發(fā)的投入對(duì)出口高技術(shù)產(chǎn)品的影響力最大，系數(shù)為402，其次為巴西、中國(guó)、俄羅斯及印度。南非科技體系較健全，政府29個(gè)部委中14個(gè)與科技有關(guān)，國(guó)家科技委員會(huì)負(fù)責(zé)執(zhí)法，南非科技部負(fù)責(zé)發(fā)展、協(xié)調(diào)和管理國(guó)家創(chuàng)新體系，為科技研發(fā)提供戰(zhàn)略指導(dǎo)和支持，并確定在科學(xué)、基礎(chǔ)研究和定向服務(wù)研究方面的合理投入[16]。中國(guó)應(yīng)借鑒南非政府對(duì)科研的管理模式，支持具有創(chuàng)新性研發(fā)的高技術(shù)項(xiàng)目發(fā)展，制定適合本土高技術(shù)產(chǎn)業(yè)發(fā)展的機(jī)制。
（四） 調(diào)整教育結(jié)構(gòu)
對(duì)于PSE指標(biāo)，俄羅斯、印度和南非P值都通過(guò)了顯著性水平001的檢驗(yàn)，巴西與中國(guó)通過(guò)了顯著性水平005的檢驗(yàn)，說(shuō)明教育的投入對(duì)高技術(shù)產(chǎn)品出口影響較大，系數(shù)分別為295與140。由此可見(jiàn)，在巴西，教育占GDP的比重對(duì)高技術(shù)產(chǎn)品的出口貢獻(xiàn)率最大。巴西通過(guò)立法保證教育投入，制定“全民教育十年計(jì)劃”促M(fèi)教育公平，成立“基礎(chǔ)教育發(fā)展及教學(xué)促進(jìn)基金會(huì)”負(fù)責(zé)基礎(chǔ)教育的政府資金的分配與使用，加強(qiáng)監(jiān)測(cè)提高教育質(zhì)量。中國(guó)也應(yīng)該借鑒巴西的教育模式，致力于各級(jí)各類教育的全面、均衡發(fā)展，同時(shí)加大對(duì)于低收入階層的經(jīng)費(fèi)扶持力度，以保障教育公平，堅(jiān)持科教興國(guó)、人才強(qiáng)國(guó)戰(zhàn)略，通過(guò)教育從根本上提高國(guó)家的整體高技術(shù)產(chǎn)品的出口競(jìng)爭(zhēng)力。
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